摘要：2025年5月28日，东北师范大学张前、李燕在国际顶级期刊Nature Communications发表题为《Copper-catalyzed enantioselective three-component radical 1,4-perfluoroalky
催化对映选择性三组分氨基化双官能团化反应，以易得的1, 3-二烯为底物，为快速合成具有重要意义且结构复杂的手性烯丙基胺提供了一种直接的方法。
然而，与广泛研究的双组分反应相比，三组分反应，尤其是使用苯胺（一种非常常见的大宗原料化学品）作为氨基化试剂的反应，发展相对滞后。
目前，关于1, 3-二烯与苯胺的对映选择性三组分氨基化双官能团化反应的有限例子仅表现出1, 2-选择性，而相应的1, 4-区域选择性尚未可知。
2025年5月28日，东北师范大学张前、李燕在国际顶级期刊Nature Communications发表题为《Copper-catalyzed enantioselective three-component radical 1,4-perfluoroalkylamination of 1,3-dienes》的研究论文，上官晓艳、祝丽涵为论文共同第一作者，张前、李燕为论文共同通讯作者。
在本文中，作者研究了一种铜（Cu）催化的对映选择性自由基三组分1, 4-全氟烷基氨基化反应，以1, 3-二烯、苯胺和全氟烷基试剂为原料，高效地合成了一系列具有高附加值的全氟烷基化手性烯丙基胺，产率良好至优秀，且对映选择性出色。
通过包括控制实验和DFT研究在内的机理研究，阐明了区域选择性和对映选择性的起源，并提出了一个自由基反应路径，涉及烯丙基自由基与Cu稳定的氮自由基物种之间的不对称交叉偶联，以对映选择性地构建C-N键。
图1：背景与研究内容
图1展示了研究的背景和目标反应。图1a列举了一些含有全氟烷基化手性烯丙基胺结构的生物活性分子和药物分子，突出了该结构的重要性。图1b回顾了过渡金属催化的不对称1,3-二烯氨基双官能团化反应的研究进展，强调了三组分反应的稀缺性。图1c介绍了已报道的1,3-二烯与苯胺衍生物的1,2-三组分氨基双官能团化反应。图1d展示了本研究的核心内容，即铜催化的对映选择性自由基1,4-全氟烷基氨基化反应，突出了该反应的独特1,4-区域选择性和优异的对映选择性。
图2：底物范围
图2分为两部分，分别展示了1, 3-二烯（图2a）和苯胺衍生物（图2b）的底物范围。图2a中，通过一系列1, 3-二烯底物的反应，得到了多种全氟烷基化的手性烯丙基胺产物（4-30），这些底物包括单取代、多取代和融合芳环的1, 3-二烯，反应具有良好的底物普适性和对映选择性。图2b展示了多种苯胺衍生物的反应情况，包括不同取代基的N-甲基苯胺、N-烷基苯胺和一级胺等，产物（31-66）的产率和对映选择性均较为理想，进一步证明了该反应方法的普适性。
图3：全氟烷基试剂的底物范围
图3探讨了不同全氟烷基碘化物作为试剂时的反应情况。使用十二烷酰过氧化物（LPO）作为氧化剂，在略微修改的条件下，多种碘化全氟烷烃能够成功参与反应。图中展示了碘化全氟丁烷与不同取代的芳香1, 3-二烯和N-烷基苯胺反应生成的全氟丁基化烯丙基胺产物（67-89），这些产物具有良好的产率和高对映选择性，进一步扩展了该反应的底物适用范围。
图4 ：合成应用
图4展示了该反应方法的合成应用。图4a为克级合成实验，证明了该方法在大规模合成中的可行性和高效性，得到了高产率和高对映选择性的1, 4-三氟甲基化产物19。图4b为产物19的C-C双键氧化反应，通过K2OsO4·2H2O在温和条件下将19氧化为手性syn-二醇化合物90，并通过X射线晶体学分析确定了其绝对构型为(2R, 3R, 4R)。图4c为产物63的N-酰化反应，得到了光学纯产物91，进一步展示了该反应产物在后续合成中的应用潜力。
图5：控制实验
图5展示了为探究反应机制而进行的控制实验。图5a为自由基捕获实验，使用2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）作为自由基抑制剂，发现模型反应被完全抑制，并得到了三氟甲基-TEMPO加合物92，产率为67%，表明反应中可能涉及烯丙基自由基中间体。图5b为自由基钟实验，使用(2-(丁-1, 3-二烯-1-基)环丙基)苯（1ab）作为底物，得到了开环的同烯丙基胺93，产率为44%，进一步支持了自由基中间体的存在。图5c展示了催化剂与产物对映体过量值（er）之间的非线性关系，暗示了在对映选择性决定的过渡态中铜与配体的比例可能为1: 1。
图6：DFT计算研究
图6展示了通过密度泛函理论（DFT）计算研究反应机理的结果。图6a为中间体INT-6的自旋密度计算，发现氮原子上有较多的自旋密度（0.55 e-），铜原子上有较少的自旋密度（0.04 e-），表明该中间体可视为一个铜稳定的氮自由基物种。图6b为铜催化循环中提供S型和R型1, 4-加成产物（右侧）以及S型和R型1, 2-加成产物（左侧）的吉布斯自由能曲线，计算结果显示1, 4-加成过程的活化能（ΔG‡）低于1, 2-加成过程，解释了反应的区域选择性。图6c为过渡态TS5-S、TS5-R和TS5'-S的优化结构和相对能量，分析表明在TS5-S中，CF3基团与手性配体的苯基环之间存在稳定的非共价相互作用，而在TS5'-S中这些相互作用被破坏，解释了反应的对映选择性。图6d为基于独立梯度模型（IGMH）的过渡态结构示意图，进一步确认了非共价相互作用对反应选择性的贡献。
图7：可能的反应机理
图7提出了该反应的可能机理。首先，Togni试剂3a与Cu(I)在手性配体存在下发生单电子转移（SET），生成CF3自由基物种和手性Cu(II)-O复合物Com1。随后，CF3自由基加成到1,3-二烯1p上生成烯丙基自由基2AC。同时，Com1与苯胺衍生物2d反应形成手性Cu(I)-NAr'自由基复合物INT-6，该复合物与2AC对映选择性地偶联，最终生成三氟甲基化手性烯丙基胺33，并再生Cu(I)物种进入下一个催化循环。
综上，该反应实现了独特的1, 4-区域选择性和优异的对映选择性，通过机理研究揭示了反应的区域选择性和对映选择性起源，并提出了涉及烯丙基自由基与铜稳定的氮自由基物种之间的不对称交叉偶联反应路径。
该研究为合成全氟烷基化手性烯丙基胺提供了一种高效、直接的方法，填补了1, 3-二烯三组分对映选择性1,4-氨基化反应的空白，丰富了自由基对映选择性反应的类型。
Shangguan, X., Zhu, L., Zhang, Y. et al. Copper-catalyzed enantioselective three-component radical 1, 4-perfluoroalkylamination of 1, 3-dienes. Nat. Commun., (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60227-0.
来源：MS杨站长
