摘要：含硝基脂肪族结构广泛存在于药物、农用化学品、含能材料、天然产物以及合成砌块之中，其中，三级硝基烷及其还原产物α-三级胺尤其重要（图1a）。如吡咯烷3在人黑色素瘤细胞系A375中的抗肿瘤效力与2相比有显著提升。传统的三级硝基化合物的合成路线通常依赖于极性键的断开
副标题：基于异头硝基酰胺的钴催化烯烃氢硝化反应
含硝基脂肪族结构广泛存在于药物、农用化学品、含能材料、天然产物以及合成砌块之中，其中，三级硝基烷及其还原产物α-三级胺尤其重要（图1a）。如吡咯烷3在人黑色素瘤细胞系A375中的抗肿瘤效力与2相比有显著提升。传统的三级硝基化合物的合成路线通常依赖于极性键的断开，如图1b所示。在过渡金属或酶催化下，使用强碱或强亲电试剂与二级硝基化合物7进行负离子反应。另一种策略是氧化α-三级胺8，但这种方法可能存在化学选择性和氧化不完全问题。同时，如图1c所示，单电子和双电子马氏烯烃氢官能化方法有很多，但没有一种方法适用于氢硝化。考虑到目前学界已经有大量工作涉及金属氢化物氢原子转移（MHAT）机理催化，人们一直在寻求一种更直接的基于自由基的方法，从简单烯烃（9）出发制备三级硝基化合物。
图1. 制备三级硝基烷的策略。图片来源：Nat. Catal.
近日，美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）的Phil S. Baran教授（点击查看介绍）课题组报道了一种新试剂——异头硝基酰胺（如16和15N-16），基于该试剂可以实现选择性MHAT钴催化烯烃氢硝化反应，在温和条件下以高化学选择性的方式制备三级硝基化合物及其15N同位素标记类似物（图1d）。该试剂稳定安全，易于在十克规模上制备，并且具有宽泛的官能团耐受性，有规模化轻松合成三级硝基化合物的能力。为验证该方法的合成应用潜力，作者使用该试剂进行了源自药物和天然产物的复杂烯烃的后期硝化，并简化了稀有天然硝基糖的合成。相关论文发表于Nature Catalysis。
控制硝基自由基（·NO2）与烯烃在取代基较多的位置发生可控反应显然非常困难（图2a）。本文的主要挑战在于寻找一种能够在N而非O反应且不改变N氧化态的NO2供体试剂。首先，作者对烯烃23在各种MHAT条件下与众多潜在·NO2供体的氢硝化进行了广泛的探索。他们评估了Mn基、Fe基和Co基催化剂，其中Co-salen配合物被认为是最有希望的出发点。硝化剂候选物，则根据试剂在芳烃硝化和烯烃双官能团化中的应用实例和实验室稳定性从文献中筛选而来。2024年，作者曾报道了一类基于异头酰胺的强亲电卤化试剂，以高产率、高区域选择性和化学选择性实现了50多种化合物的卤化反应（Nat. Chem., 2024, 16, 1539，点击阅读详细）。鉴于其高反应性，他们猜测相应的异头硝基酰胺也可能会出现类似的反应性提高。但是一开始的尝试并不顺利，由于产物稳定性欠佳，所有制备类似的异头硝基酰胺（如34）的尝试都失败了（图2c，右上）。幸运的是，最终他们还是发现了提高产物稳定性的方法——将结构中N-O交换为N-N键（35A、35B、16）。有意思的是，尽管这些化合物可以通过两步简单合成，但据作者所知尚未有任何合成案例见诸报道。测试结果表明，使用异头硝基酰胺16（图2c，entry 9）时，27作为主要产物（产量53%），只有少量副产物26（5%）被观察到。最终优化的条件：将装有烯烃（1.0 当量）、CoII(salen)-I（0.7 mol%）和异头硝基酰胺 16（1.3 当量）的烧瓶用氩气吹扫，然后加入异丙醇（i-PrOH，0.12 M）、硅烷（1.3当量）和叔丁基过氧化氢（TBHP，1.0 当量）。室温搅拌 9 小时后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取并纯化。在最佳条件下，副产物 24 可以回收利用，得到所需的27，产率为 54%。虽然采用了干燥的 i-PrOH，但并不要求严格的无水条件。
图2. 反应优化。图片来源：Nat. Catal.
上述最优条件适用于各种未活化烯烃，包括环状、非环状以及源自天然产物和药物的烯烃，如图3所示。各种官能团，如游离醇（36）、溴化物（37）、叠氮化物（38）、酯（39）、缩醛（40）、醚（41）、邻苯二甲酰亚胺（44和54）、芳烃（42和55）和三唑（57），均能兼容，观察到较高的化学选择性。五元、六元和七元环的外部双键以及简单的非环状三取代烯烃均可被硝化，生成三级硝基烷。环状内部烯烃（42–44和53–54）也可被硝化。此前，含有四碳酯亚基的三级硝基烷39之类的化合物，通常需要通过从仲硝基烷中提取的费力且略带危险的方案来制备。而使用本文方法，39很容易通过两步反应从市售酮类化合物制备。
图3. 底物范围。图片来源：Nat. Catal.
作者还探索了该转化在更复杂环境中的应用。以药物和天然产物衍生的烯烃为原料，在特定条件下反应，以中等至良好的产率生成所需的三级硝基烷（58-66）。化合物60为单一非对映异构体，其结构已通过单晶确认。多种多取代（杂）芳烃、酯、三级胺、富电子芳烃和磺酰胺均与该反应条件相容，表明该反应在复杂体系的后期硝化反应中具有潜在的应用价值。值得注意的是，图3中所示的化合物此前均未制备过，其中14种化合物已通过X-射线晶体学分析明确确认。就其局限性而言，该方法最适合用于制备三级硝基化合物。使用简单的末端烯烃，可获得约20%产率的仲烷基硝基化合物。苯乙烯、α-甲基苯乙烯和环己酮等活化烯烃未生成任何产物。1,2-二取代脂肪族烯烃的反应产生了一对比例为1:1的区域异构体。
图4. 合成应用。图片来源：Nat. Catal.
15N同位素标记在各种不同情况下具有广泛的应用前景。鉴于硝基酰胺16易于制备，相应的15N标记试剂可用廉价的NH415NO3（约170美元/克，图1d）制备，并可在相同反应条件下进行评估（图4a）。底物15N-27、15N-39、15N-50、15N-54、15N-56和15N-62可按照相同的通用方法使用15N-16制备，产率与未标记类似物相当。鉴于硝基基团在下游功能化方面的多功能性，预计这种简单的15N掺入方法将得到广泛应用。如化合物39的两种同位素形式均可在先验条件下转化为螺环内酰胺67、哌啶68和氨基醇69（图4b）。其中，67的核心骨架是一种具有重要生物学意义的二哌啶螺环化合物，用于药物研发（市售价格约为1,100 美元/克）。如含有该亚基的化合物 70 对富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）表现出良好的抑制活性，IC50为14 nM。该方法的合成应用潜力在 l-evernitrose（5，每25毫克1,520 美元）的合成中也得到了进一步的证明。l-evernitrose 是一种天然存在的硝基糖，存在于抗生素everninomicins B–D 中。这种独特的糖引起了合成化学界的极大兴趣，迄今为止已报道了五种合成路线，通常需要8-15步。已报道的最短序列始于酮糖 71（由廉价的鼠李糖吡喃糖苷经三步衍生而来），需要有毒的 HCN、LAH、高压 Raney-Ni 还原氮丙啶开环，然后将 α-三级胺氧化为硝基。而在本文中，相同的起始原料可以用试剂72烯烃化为73，在标准条件下氢硝化，得到单一非对映异构体74，最后水解74得到5（图4c）。
接下来，作者研究了烯烃氢硝化反应的机理。他们首先提出了两个重要的问题：（1）这是传统的 MHAT 反应（图5a，路径A）还是试剂在自由基极性交叉途径中充当氧化剂（图5a，路径B）？（2）异头硝基酰胺试剂16有什么特殊之处，使其有利于N而不是O加成（图5b）？为了解决第一个问题，在本研究过程中，从未检测到用i-PrOH 拦截假定的碳正离子而产生的醚化副产物。即使在烯烃76的反应中可能形成分子内醚，也没有观察到醚产物 77。虽然这并不能成为该机理的确凿证据，但结合大量的 MHAT 文献，可以推测标准的自由基途径是有效的。关于第二个问题，作者对所有测试的硝化剂进行了一系列计算实验（图2c）。目前最好的假设是，两个邻位CF3基团的存在以某种方式屏蔽了侧硝基上的氧原子，从而有利于自由基进攻氮原子（图5b）。事实上，X-射线晶体学分析表明，与单CF3试剂35B相比，试剂16呈现出更类似于“杯”的形状，屏蔽了硝基上的氧原子。
图5. 机理研究。图片来源：Nat. Catal.
最后，作者还测试了异头硝基酰胺16的稳定性。它是一种在空气中稳定的粉末，其热稳定性已通过差示扫描量热法分析进行研究，结果显示起始温度约为180 °C，16不具有爆炸性或冲击敏感性。
总结
Phil S. Baran教授课题组报道了一种基于异头硝基酰胺的试剂，该试剂能够实现基于选择性金属氢化物氢原子转移的钴催化烯烃氢硝化反应，从而制备有价值的三级硝基化合物及其15N同位素标记类似物。这种温和、可规模化的反应具有广泛的官能团耐受性。该试剂的合成应用已通过对源自药物和天然产物的复杂烯烃进行后期硝化来证明，并简化了稀有天然硝基糖的合成。
Cobalt-catalysed alkene hydronitration enabled by anomeric nitroamide
Yu Wang, Marcell M. Bogner, Jake B. Bailey, Lauren N. Grant, Milan Gembicky, Paul F. Richardson & Phil S. Baran*
Nat. Catal., 2025, 8, 457-464, DOI: 10.1038/s41929-025-01336-3
导师介绍
Phil S. Baran
来源：X一MOL资讯
