摘要：肝细胞癌（HCC）是全球发病率极高的恶性肿瘤之一，位居癌症相关死亡的 第 三位。多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs ）如 多纳非尼、 仑伐替尼 等一线治疗 药物 显著延长了 HCC 患者的生存期。然而， TKIs 药物 原发性或继发性耐药仍然是临床面临的重大挑战
肝细胞癌（HCC）是全球发病率极高的恶性肿瘤之一，位居癌症相关死亡的 第 三位。多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs ）如 多纳非尼、 仑伐替尼 等一线治疗 药物 显著延长了 HCC 患者的生存期。然而， TKIs 药物 原发性或继发性耐药仍然是临床面临的重大挑战。亟需深入解析肝癌细胞在恶劣肿瘤微环境（包括营养缺乏、氧化应激 、 TKIs 药物刺激 等） 中 所激活的应激适应 调控 机制。近年来，液 - 液相分离在应激颗粒（SGs）形成及肿瘤耐药中的功能逐渐受到关注。 然而 SGs 的 动力学 调控及 如何 串扰 HCC 代谢 重塑 的机制 尚不清楚。
2025 年 6 月 4 日 , 中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授团队 在 Nature Cancer 上在线发表题为
RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma的研究论文， 该研究揭示了RIOK1相分离通过SGs劫持PTENmRNA，抑制PTEN蛋白翻译促进肝癌应激适应性调控的具体机制，同时发现了一种潜在增敏肝癌TKIs治疗的组合策略。研究团队通过筛选发现，非典型丝氨酸 / 苏氨酸激酶 RIOK1 在肝细胞癌 组织 中高表达 ，并且在应激条件下通过 NRF2 转录激活。 RIOK1 相分离可显著促进肝癌的发生发展及 TKIs 耐药。 RIOK1 相分离通过非 酶方式 抑制 IGF2BP1 - Tyr396 位点 磷酸化，促使 RIOK1/IGF2BP1/ PTEN mRNA 复合物被招募至 SGs 中，同时抑制 PTEN 蛋白翻译，进而激活磷酸戊糖途径 （ PPP ） 增强细胞保护作用。 在临床多纳非尼耐药的肝癌患者队列中观察到 RIOK1 聚集体的形成及 PPP 途径的激活。 此外，西达本胺 ( 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 ) 通过下调 RIOK1 表达，可增敏 TKIs 的疗效，提供了一个潜在的肝癌治疗新策略。
此外，Nature Cancer期刊同期发表了题为：
Stress granules shape metabolic reprogramming and drug resistance的新闻与观点文章。 综上所述，这些发现揭示了SGs动力学调控导的代谢重编程在肝癌应激适应中的分子机制，为增敏TKIs疗效提供了潜在手段。中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授、王继洲教授、宋瑞鹏教授、张树庚教授和王嘉 倍 教授为论文通讯作者。中国科学技术大学附属第一医院孟凡征副研究员 、 李海瑞博士 、黄亚彬 博士 、王春旭博士 和 刘雨枫 博士为论文共同第一作者。
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来源：健康科普小护理
