摘要：近十年来，生物制药行业蓬勃发展，抗体药物作为主力军，各靶点药物层出不穷。但热门靶点药物同质化严重，像PD-1、PD-L1、Her2等靶点的单抗，国内外市场竞争白热化。为了突破突围，企业纷纷布局创新型药物研发，如多抗、融合蛋白、纳米抗体等，不过其复杂结构使产量、

引言：

近十年来，生物制药行业蓬勃发展，抗体药物作为主力军，各靶点药物层出不穷。但热门靶点药物同质化严重，像PD-1、PD-L1、Her2等靶点的单抗，国内外市场竞争白热化。为了突破突围，企业纷纷布局创新型药物研发，如多抗、融合蛋白、纳米抗体等，不过其复杂结构使产量、质量和工艺面临多重挑战。同时，热门新药及生物类似药加速纳入医保，带量采购政策的实施也使得定价压力持续存在。因此，降本增效成为众多生物药企业的共同追求，而上游培养基的开发与优化则是实现这一目标的关键环节。想了解生物技术研究、开发和生产内容可以去默克www.sigmaaldrich.cn查看。

传统目录培养基筛选中混料设计的利与弊

在上游细胞培养基的开发与优化过程中，混料实验设计是一种常用的方法。培养基的混料设计是指通过将多种已有的或是经过初步实验验证的目录培养基进行进一步混合，以生成新的培养基组合，从而优化细胞培养工艺的性能。

目录培养基混料设计的优势：

• 操作简单：无需进行复杂的培养基配方研发和调整，可直接从现有的目录培养基中选择几种进行混合，实验设计和操作相对简便。

• 试验量小：混料设计能够在较少的试验点数下，通过合理的安排，迅速得到满足需求混料条件，从而减少实验工作量和成本。

• 快速筛选，加速开发时间：即买即用，并能够在较短时间内，从多种目录培养基中快速筛选出性能较好的组合，提高研发效率，加快细胞培养工艺开发的进程。

目录培养基混料设计的弊端：

混料实验设计的局限性

• 配方保密，成分复杂，机理未知：培养基的配方成分通常由供应商保密，客户无法获取详细的配方信息。这使得在单纯的混料实验设计中，客户难以明确每种成分的具体作用和相互之间的协同或拮抗效应，从而限制了对实验结果的深入分析和优化。

• 深入优化难度大：由于缺乏详细的成分信息，客户在进行混料实验时，难以精确调整培养基成分的比例，以达到满足要求的细胞培养效果。这不仅增加了实验的试错成本，也延长了优化周期。

• 适应性有限：不同的蛋白药物可能需要特定的培养基成分来支持其高产量和蛋白质量。目录化培养基的固定配方无法满足所有蛋白药物的特定需求，尤其是在面对结构复杂的创新分子或是需要降低培养基中关键组分浓度时，其适应性显得尤为有限。

• 高产量瓶颈：随着市场需求的增加，企业对蛋白产量的期望不断提高。传统的培养基混料实验设计在提高产量方面可能已经达到瓶颈，需要更精细化的配方层面优化策略来进一步提升产量。

规模放大、供应稳定和成本控制的多重挑战

• 工艺放大难度大：在小规模实验中混合培养基可能表现出良好的性能，但在工艺放大到大规模生产时，由于可能涉及多个供应商培养基产品，可能会出现操作复杂化、混合均匀性难以保证、不同供应商批次间稳定性等问题，影响工艺的稳定性。

• 稳定供应风险性高：混料设计最终确定的培养基组合可能涉及多个供应商，因此商业化生产中任一供应商出现供应滞后或是断货，均会影响药物的商业化生产连续性，造成巨大损失。

• 成本控制难度大：不同目录培养基的价格可能存在差异，混合使用可能会导致培养基成本难以准确预估和控制，尤其当需要大量使用时，成本问题可能成为限制因素。

因此当传统目录话培养基优化方案无法满足产量，质量，成本控制和稳定供应等诸多挑战时，定制化培养基开发将会是另一种满足降本增效要求的有利工具。

默克数据驱动的定制化培养基开发服务

定制化培养基是根据特定的平台宿主细胞或是表达特定分子的细胞株对营养成分需求的不同，针对性开发的一种能够明显提升细胞性能表现的培养基。它可以从配方层面进行加、减法调节，靶向性地提升细胞产量和质量的表现，还可以针对性地简化配方，去除冗余组分，在显著提高产量和改善质量的同时，降低培养基成本和供应风险。

默克中国上游技术研发中心借助于SAFC®40多年的培养基开发经验，逐步升级了SAFC®差异多样性培养基库，建立了基于数据驱动的定制化培养基快速开发平台。

数据驱动的定制化培养基开发流程：

• 具有多样性的培养基库，快速完成培养基筛选工作；

图1. 基于层次聚类分析（HCA）优化的多样性培养基库

• 高通量的细胞培养和分析平台，提高优化效率；

图2. 默克高通量筛选和分析检测平台

• 数据驱动的多变量分析（MVA）工具，快速发现关键组分，并结合DOE工具完成培养基定向优化；

图3. 多因素多变量分析

• 简化配方，去除冗余组分，并快速提供IA干粉验证配方性能

默克培养基开发服务的优势：

✓ 高通量筛选；

✓ 快速交付工艺；

✓ 产量明显提升；

✓ 质量满足需求；

✓ 成本有效控制；

默克本地化南通GMP培养基生产工厂保障2个月内快速供货

目前南通工厂现已建成一条GMP培养基生产线，三条干粉培养基灌装线，四条液体培养基灌装线以及一个IA干粉生产线，可以同时进行定制化GMP干粉培养基的生产，标准干粉/液体培养基的灌装以及IA培养基的生产。南通工厂GMP生产线能够满足在2个月内完成GMP干粉快速供货。

南通GMP培养基工厂的特点：

遵循默克全球质量管理体系；

默克全球质量管理体系已通过ISO 9001认证，所有工厂都自愿遵守IPEC-PQG辅料良好生产规范(GMP)联合指南和欧盟药品良好生产规范指南附件1的适用部分。

图4. 符合ISO标准的全球培养基生产基地

EXCiPACT® GMP认证是全球药用辅料领域具有权威和认可度的认证之一。默克南通工厂已经在2024年通过适用于培养基的EXCiPACT® PAMs GMP认证，成为业内较早一批获此认证的细胞培养基工厂。这一认证过程遵循严格标准，对生产流程、质量管控等多方面细致审核。通过认证意味着默克南通工厂的培养基产品在质量把控、安全性保障等方面，契合国际先进规范，为产品质量与安全性筑牢坚实根基。

图5. 南通工厂获得培养基的EXCiPACT® PAMs GMP认证