出海冲关，别忘了经典的生物标志物策略

摘要：复旦大学附属肿瘤医院主任医师、I期临床试验病房执行主任张剑教授回想起多年前参加的一场香港学术会议，香港中文大学医学院临床肿瘤学系教授Tony Mok阐述的生物标志物（BioMarker）导向的临床试验设计范式给他至今留下的深刻印象。

• 复旦大学附属肿瘤医院张剑教授认为Tony Mok的生物标志物策略对今天的药物研发仍有指导意义；

• 恒瑞张连山博士具体分析2024年以来恒瑞医药达成的三项重要的交易；

• 会议期间还成立了出海联盟，将为出海的国内企业搭建交流与合作的平台，张剑、张连山为联盟主席。

复旦大学附属肿瘤医院主任医师、I期临床试验病房执行主任张剑教授回想起多年前参加的一场香港学术会议，香港中文大学医学院临床肿瘤学系教授Tony Mok阐述的生物标志物（BioMarker）导向的临床试验设计范式给他至今留下的深刻印象。

Tony Mork的学说主要涵盖生物标志物富集设计（BioMarker Enriched）、分层设计（BioMarker Stratified）及策略设计（BioMarker Strategy）（见下图）。这三类生物标志物导向设计在药物研发中具有互补价值：富集设计适用于机制明确、疗效显著的亚群验证；分层设计适用于探索性研究中的亚组效应评估；策略设计则聚焦于整体治疗路径的合理性验证。

香港中文大学医学院Tony Mork教授的生物标志物导向的临床试验设计范式

“因此，临床实践中需根据生物标志物成熟度、疾病异质性及治疗假设强度，科学选择适宜的设计范式。”张剑说，“至今看来，Tony Mork的生物标志物策略仍十分经典，对今天的药物研发仍存指导意义。”

在“中国分子，世界引擎——创新药精准研发与高质量出海高端圆桌会议”上，张剑以临床医生的视角，围绕生物标志物和伴随诊断在新药临床开发以及出海申报中的应用进行了介绍。该圆桌会议由研发客携手上海市生物医药科技产业促进中心、中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会以及全球新药研发实验室服务的领导者徕博科（Labcorp）共同举办。

会议期间，研发客还与中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会共同发起成立出海联盟，诚挚聘请张剑、恒瑞医药执行副总裁张连山博士担任联盟主席，邀请到场与会企业代表加入首批会员行列。

研发客出版人戴佳凌在开场致辞里表达了出海联盟成立的愿景：“为了帮助企业突破出海申报过程中的难点，我们聚焦伴随诊断、生物标志物、转化医学等前沿领域，邀请跨国药企、本土领军企业专家探讨出海技术难点、交易合作战略，搭建交流平台。”

研发客出版人戴佳凌作开场致辞

研发客主编毛冬蕾为张剑教授颁发聘书

“我们期待为怀揣积极进取精神、勇于突破、立志扬帆出海的国内创新药企业搭建一个交流与合作的平台，助力中国创新药企业在国际舞台上行稳致远，最终抵达成功的彼岸。”研发客联合创始人、主编毛冬蕾说。

张剑：生物标志物策略的重要价值

张剑认为，上述三类生物标志物导向设计模式基于明确的治疗假设，即特定生物标志物阳性亚群对干预措施具有显著应答效应。

以ALK融合阳性非小细胞肺癌为例，临床试验仅纳入携带该融合基因的患者群体，通过随机对照设计验证靶向药物的疗效优势。其核心优势在于：1）提升研究效能，避免阴性亚群对疗效信号的稀释作用；2）缩短临床试验周期，加速药物研发进程。典型案例包括HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗（trastuzumab）的注册研究，通过限定HER2过表达亚群，成功验证了抗HER2靶向治疗的生存获益。

张剑教授

当生物标志物与治疗应答的关联性尚未完全明确时，分层设计通过随机化覆盖标志物阳性与阴性亚群，以全面评估干预措施的亚组效应。典型案例为PI3Kα抑制剂Alpelisib的SOLAR-1研究，该研究采用分层随机设计，证实仅在PIK3CA突变阳性亚群中观察到PFS改善，而阴性亚群未显示临床获益。

该模式聚焦于验证基于生物标志物的整体治疗策略有效性，而非单一药物适应症。以在三阴性乳腺癌中开展的基于复旦四分型分类治疗的FUTURE Super研究为例，研究设计采用复旦四分型指导的治疗或标准治疗，评估整体人群的PFS甚至OS是否优于对照组。此类策略验证试验的阳性结果仅支持治疗策略的合理性，仍需后续标志物指导的适应症研究以明确药物具体适用人群。

此外，以HER2靶向治疗为例，曲妥珠单抗的成功上市验证了HER2过表达作为预测性生物标志物的有效性。随着对HER2异质性的深入研究，新型ADC如T-DXd的研发推动了生物标志物定义的细化。DB-04研究通过纳入HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）及超低表达亚群，进一步拓展了靶向治疗的获益人群，体现了富集设计在标志物定义动态优化中的关键作用。此类分层富集策略为“精准医学”的持续演进提供了方法学支持。

NEWS

生物标志物的定义、分类和作用

张剑解释了生物标志物的概念以及在药物研发中发挥着重要的作用。它能聚焦目标人群，对于药物研发单位而言，虽然都期望药物对所有患者有效，但实际情况并非如此。

以诊断性生物标志物为例，张剑提到了BCR-ABL融合和费城染色体在慢性粒细胞白血病诊断中的应用。在非小细胞肺癌中，EGFR敏感突变和ALK融合等生物标志物能够帮助医生预测患者对特定靶向药物的反应，从而选择更合适的治疗方案。

同一生物标志物可能兼具多种功能，在单臂研究中，可能会发现某些标志物与疗效相关，但可能只是次级反应，而非真正能指导疗效或预测结果的标志物。因此，在开发伴随诊断时需谨慎考量，确保所选生物标志物的准确性。在免疫治疗领域，部分标志物可检测，而有些则难以检测，例如空间组学中肿瘤细胞与免疫细胞之间的距离等，这些因素均可作为预测指标。

目前，大多数免疫治疗药物的疗效预测依据PD-L1表达，也有部分基于错配修复缺陷（dMMR）、微卫星高度不稳定（MSI-High）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL，在乳腺癌中尤为重要）以及病理完全缓解（pCR）等。选择这些生物标志物主要基于申办方在研究过程中的经验，通过设定生物标志物富集人群进行研究，或在分层分析中预设分层因素以获得阳性结果，类似于IPASS临床研究的做法。

“这提示了生物标志物的重要价值。”张剑说，即使TROP2 ADC批准用于三阴性乳腺癌时并未要求检测TROP2表达，但其表达水平与疗效之间实际存在一定差异（限于样本量无法达到统计学差别）。

篮式试验和伞式试验通常与生物标志物密切相关，其目的在于筛选出对治疗有效的患者群体。从II期临床试验到III期临床试验，再到NDA阶段，利用生物标志物进行患者筛选可使研发成功率提高20%。

“在精准医疗时代，这一比例有望进一步提升。”张剑说。

以生物标志物为基础加速药物审批的案例众多。例如，替雷利珠单抗在相应瘤种中的疗效获批，便是基于一系列篮式研究，纳入了微卫星高度不稳定（MSI-High）人群，通过设定生物标志物筛选出目标人群，成为加速审评的典型案例。

在剂量选择和给药间隔确定方面，生物标志物同样具有重要价值。结合MRD特征、EGFR突变状态及其他生物标志物，通过量效关系检测，可更可靠地推测并选择合适的药物剂量。

同时，生物标志物在靶向药物研发中的价值远超细胞毒药物。细胞毒药物的作用机制相对单一，主要通过DNA断裂损伤、血管抑制或直接掺入假性物质等方式发挥作用，难以进行合理预测。而靶向药物基于其特定作用特征，奠定了生物标志物在这类药物研发中的重要地位。除有效性评估外，生物标志物在安全性评估方面也具有重要功能。

张剑认为，在AI快速发展的背景下，未来有望在大平台上实现精准的疗效预测，同时也能更好地评估药物的安全性。

NEWS

生物标志物在临床研究中的应用案例

生物标志物不仅包括血清中的物质、多肽、蛋白以及MRD相关的基因检测内容，还涉及病理影像等方面。以三阴乳腺癌为例，由于ER、PR、HER2均为阴性，缺乏良好的传统标志物。但从另一个角度看，ER阴性具有预后价值，即ER越阴性，患者预后越差。通过对三阴乳腺癌进行亚分型，可以进一步区分预后良好和不良的患者群体。因此，亚分型兼具预测潜在疗效的生物标志物特征。

张剑分享了自己曾开展的一项关于顺铂方案在三阴性乳腺癌一线治疗中的研究。该研究成果发表在《柳叶刀·肿瘤学》上。随后，研究团队进行了生物标志物分析探索，发现BRCA1/2突变是预测疗效的良好指标。然而，BRCA1/2突变在三阴性散发性人群中的比例仅为11.2%，在小样本和事件数较少的情况下进行统计分析，往往难以得出阳性结果。因此，不能仅通过相对小样本的人群和事件数就做出肯定或否定的结论，需要扩大样本量以获得更可靠的结果。

研究团队将视角拓展至整体同源重组缺陷（HRD）。研究发现，HRD阳性患者从治疗中获益更大，因此HRD可作为一项生物标志物。这为临床治疗提供了个性化的决策支持。

NEWS

AI在生物标志物研究中的应用

然而，生物标志物的设定仍面临挑战。张剑认为，能否通过某种方法直接设定生物标志物。随着AI的飞速发展，其在生物标志物研究中的应用也日益广泛。通过对病理切片进行分析，AI能挖掘出潜在的生物标志物，建立新型的生物标志物研究方向，AI可在短时间内预测患者类型，甚至预测出特定基因突变（如PIK3CA突变），准确率可达80%-90%。尽管实际治疗仍需通过金标准测定确认，但AI为前期探索提供了有力支持。通过AI与精准治疗团队的紧密合作，可更深入地理解疾病机制，包括利用磁共振技术预测基因突变。

数字病理鉴定与一站式AI平台的发展，使得临床研究设计更为高效。未来，这些技术将整合至统一平台，实现自动扫描、上传与回复，从而加速临床研究进程。

最后，张剑介绍了复旦大学附属肿瘤医院最近几年临床研究的发展情况。该院I期病房/平台已有14年历史，成立早，规模大（50张床），未来在国家癌症医学中心授牌后将有进一步的发展。近5年来I期项目约300项，其中73%为牵头项目。该院在乳腺癌、胰腺癌、妇科肿瘤、胃肠肿瘤等领域具有明显优势，2024年全年乳腺癌手术量逾万例，胰腺癌手术量近3000例，均位居全国乃至全球第一。

张连山：恒瑞坚定地践行国际化

近年来，恒瑞医药在BD交易领域动作频频，展现出强劲的国际化拓展势头。据恒瑞医药披露，截至目前，公司已实现14笔创新药对外授权，其中近三年对外授权9笔，潜在交易总额约为140亿美元，首付款总额约为6亿美元，交易金额和数量都处在行业前列。

因此，当恒瑞医药执行副总裁张连山博士在筹备公司港股上市之际，仍特意换上一身崭新黑色西装，通过线上会议向与会者分享了恒瑞医药近期多个具有行业影响力的license-out合作案例的时候，现场听众倍感振奋，纷纷专注聆听。

张连山博士

张连山说，自2018~2022年，恒瑞医药就与Arcutis、CrystalGenomics、TG Therapeutics等多家国际企业展开合作。2023年以来达成合作总金额超130亿美元，多笔合作涉及高额里程碑付款与销售提成。例如，与Merck KGaA关于HRS-1167+SHR-A1904（PARP1+CLDN18.2-ADC）的合作达14.15亿欧元+销售提成。

他具体分析了2024年以来恒瑞医药达成的以下3项重要的交易。

NEWS

NewCo模式高效促进交易达成

一是以NewCo形式将GLP-1产品组合授权给Kailera公司。HRS-7535作为GLP-1R激动剂，一天一次口服的便利性可提升患者用药依从性；HRS9531是GLP-1R/GIPR双激动剂，有皮下注射与口服两种剂型，在糖尿病和肥胖症等疾病治疗中可能因协同调节血糖和体重而展现更好疗效；HRS-4729为皮下注射剂型的GLP-1R/GIPR/GCGR三激动剂，加入GCGR激动成分可能会通过提高能量消耗而带来更好的药效。

合作模式上，恒瑞获得1.1亿美元首付款和近期付款、Kailera公司19.9%的股权，还有权获得高达60亿美元的里程碑销售提成；权利范围上，恒瑞保留产品在大中华区的独家权利，Kailera公司负责大中华区以外全球其他地区的开发和商业化。

“通过此次合作，恒瑞医药有望提升在全球代谢性疾病治疗领域的影响力，全面、长期在代谢性疾病领域深耕，相关产品也有更新迭代的布局。恒瑞医药将借助Kailera公司的经验推进全球研发。”

具体在代谢性疾病领域，恒瑞拥有HRS-7535（Ⅲ期）、HRS9531（Ⅲ期）、HRS-4729（Ⅰ期）等多款处于不同研发阶段的产品，保证了近期有产品能够有望上市和长期的市场竞争和产品线拓展。

在产品特性上，HRS9531潜在降低体重和HbA1c，HRS-7535也在追求更优疗效且HbA1c达标率更高，满足了患者对于有效控制病情和改善指标的需求。给药频率上，HRS-7535每天一次、HRS9531每周一次注射或每天一次口服也为患者带来更好的用药依从性以及更多的选择。此外，恒瑞研发时致力于减少胃肠道副作用、提高能量代谢、保留肌肉等新的研发焦点。“对MAFLD/MASH领域聚焦提高脂质代谢和新机制的研究，展现了恒瑞在代谢性疾病领域挖掘未满足临床需求的决心。”

NEWS

挑战DLL3 ADC与TCE双靶点研发

二是与IDEAYA Biosciences公司关于DLL3 ADC和SHR-4849的合作，合作交易包含5000万美元的首付款、近期付款以及潜在的开发和商业里程碑付款。恒瑞医药在小细胞肺癌领域进行重点布局，采用DLL3 ADC与TCE双管齐下。“IDEAYA Biosciences专注于分子靶向疗法的开发，此次合作整合了双方在研发技术和经验上的优势。”

目前，我国小细胞肺癌广泛期患者5年生存率低于10%，远低于美国所有瘤种5年生存率69%，市场亟待更有效的药物。恒瑞的SHR-4849（DLL3 ADC）处于临床I期，选择DLL3为靶点（SCLC细胞上高表达、可快速内吞），优选DXh为载荷（更强旁观杀伤效应、更高血浆稳定性），目前在临床有效剂量下客观缓解率（ORR）达73%（N = 11），具有成为Best-in-class的潜力。

DLL3/CD3 TCE处于临床I/II期，分子具备优化的抗原结合（促进CD3阳性T细胞富集至DLL3表达的肿瘤细胞）和优化的CD3端（以降低免疫相关副作用）。目前全球仅有1款DLL3/CD3 TCE药物获FDA批准上市，但有效性（mPFS为4.9个月）和安全性（FDA黑框警告）仍有较大的提高空间。

恒瑞的ADC平台HRMAP持续产出，目前有10余个分子正在开展临床研究。其中SHR-A1811（HER2 ADC）已提交上市申请，另有5款ADC已进入临床III期开发阶段。

NEWS

心血管药物已成为开发重点

三是恒瑞将Lp(a)小分子抑制剂HRS-5346授权给默沙东，该合作有望提升恒瑞在国际心血管药物市场的地位。Lp(a)水平升高是心血管疾病的重要危险因素，HRS-5346在降低Lp(a)水平方面具有潜在的治疗价值。目前HRS-5346在国内处于临床II期开发阶段，在研发进度上有望成为全球First-in-class（礼来的Lp(a)小分子抑制剂也处于临床II期）。

“这些合作交易案例充分体现了恒瑞医药治疗领域与技术平台双驱动的研发策略。”张连山说。

最后，张连山认为，中国本土企业历经长期发展，实现了从快速跟进（fast follow-on）到自主创新的转变。在具备一定实力后，纷纷布局海外市场。“然而，有时候切不可操之过急。要先做fast follow-on，再做创新，先盯住国内市场再到海外拓展。”

他说，恒瑞医药始终将创新和国际化视为实现增长的重要途径。慢病管理产品的比重逐渐加大。目前，其有30多个候选药物处于关键或后期临床开发阶段，涵盖多个具有潜力的治疗领域，同时处于早期阶段但存在巨大市场需求的创新产品，如CDK7、CDK4/6/2、Myosin、Lp(a)、AXC、T cell engagers等也在稳步推进。