摘要：IgA 肾病是最常见的原发性肾小球疾病，与肾衰竭的终生风险显著相关。目前指南推荐IgA 肾病的治疗重点是非免疫抑制治疗，包括改变生活方式和抑制肾素-血管紧张素系统 (RAS)，以减少蛋白尿并减缓肾功能损伤。然而，在现有的治疗方法下，IgA患者的肾衰竭风险仍然很

IgA 肾病是最常见的原发性肾小球疾病，与肾衰竭的终生风险显著相关。目前指南推荐IgA 肾病的治疗重点是非免疫抑制治疗，包括改变生活方式和抑制肾素-血管紧张素系统 (RAS)，以减少蛋白尿并减缓肾功能损伤。然而，在现有的治疗方法下，IgA患者的肾衰竭风险仍然很高，亟需新疗法。

近期，《新英格兰医学杂志》发布了 ALIGN 试验的中期分析结果，该研究评估了选择性内皮素 A 型受体拮抗剂（ERAs）——阿曲生坦在减少 IgA 肾病患者蛋白尿和延缓估计肾小球滤过率 (eGFR) 下降方面的疗效和安全性，旨在为临床实践提供参考。

研究背景

内皮素-1是一种参与IgA肾病病理生理学过程的血管活性肽。在IgA肾病的实验模型中，内皮素-1与肾脏中的内皮素A型受体结合会导致内皮细胞和足细胞损伤、系膜扩张和肾小管炎症。阿曲生坦是一种内皮素A型受体的选择性抑制剂，在IgA肾病的实验模型中具有抗增殖、抗纤维化和抗炎作用，然而阿曲生坦治疗 IgA 肾病患者的疗效和安全性尚不完全明确。

研究设计

这项 III 期、多国、双盲、随机、对照试验在20个国家的133个研究中心进行，纳入了2021年3月至2023年4月期间404例成人IgA 肾病患者，患者按1：1随机分配接受阿曲生坦（0.75 mg/d）治疗或安慰剂治疗，其中340例患者被纳入意向治疗人群主要分层，64例患者纳入钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗分层。

【主要终点】意向治疗人群主要分层中270例成人IgA肾病患者24小时尿蛋白/肌酐比值（24h-UPCR）从基线至第36周的变化。

【探索性终点】SGLT2i治疗组成人IgA肾病患者从基线到治疗第36周的尿蛋白/肌酐比值（24h-UPCR）变化。

【安全性终点】两组治疗开始后出现任何不良事件、重度或严重不良事件，以及导致停药的不良事件。

研究结果

【患者基线特征】

表1 患者基线特征

完成36周随访的270例主要分层患者特征（意向治疗人群）。

ACE：血管紧张素转换酶、ARB：血管紧张素受体阻滞剂、IQR：四分位距、 RAS：肾素-血管紧张素系统。

†患者报告人种：“其他”包括多人种和未报告人种的患者。

‡体重指数是体重（千克）除以身高（米）的平方。

§尿蛋白以 mg 为单位测量，尿肌酐以 g 为单位测量。

¶尿白蛋白以 mg 为单位测量，尿肌酐以 g 为单位测量。

‖百分比基于安全性人群计算。

【主要终点】

阿曲生坦组患者，24h-UPCR平均值从基线时的 1450.2 降低至第36周时的 882.2，降幅高达 38.1%（95%CI，-43.9~-31.7）。安慰剂组患者，24h-UPCR平均值从基线时的1484.3降低至第36周时的 1374.8，仅降低 3.1%（95%CI，-12.4~7.3）。阿曲生坦组患者24h-UPCR较安慰剂组显著降低 36.1%(95%CI，-44.6～-26.4；P

阿曲生坦组患者的24h-UPCR在第6周时显著下降，且降幅持续到第36周（图1B）。

图1基线至治疗36周的24小时尿蛋白与肌酐比值（24h-UPCR）变化

阿曲生坦组124例患者和安慰剂组114例患者的第36周尿蛋白/肌酐比值数据可用。

【探索性终点】

在完成36周试验的29例SGLT2i治疗组患者中，阿曲生坦组患者（14例）24h-UPCR较基线降幅高达 39.6%（95%CI，-54.1~-20.4），安慰剂组（15例患者）仅降低 3.4%（95%CI，-26.3~26.5）。阿曲生坦组患者24h-UPCR较安慰剂组显著降低 37.4%（95%CI，-57.2~-8.5）。

【安全性终点】

血压变化：第36周时，阿曲生坦组患者血压较基线平均 (±SD) 变化为-3.94±11.90 mmHg（收缩压）和-4.25±8.96 mmHg（舒张压），安慰剂组分别为2.67±12.25 mmHg和2.25±10.70 mmHg（图2A）。

体重变化：第36周时，阿曲生坦组体重平均变化为-0.2±2.8 kg，安慰剂组为-0.1±3.0 kg（图2B）。

B型利钠肽（BNP）水平变化：第24周时，阿曲生坦组患者患者的BNP水平平均变化为4.0±23.9pg/ml，安慰剂组的平均变化为-0.6±18.8pg/ml（图2C）。

图2 基线至治疗36周的血压、体重和 B 型利钠肽水平变化

1.主要分层患者基线至治疗36周的收缩压和舒张压（A）、体重（B）以及 BNP（C）从基线至第24周的平均值。

2.根据年龄参考的BNP实验室范围如下：0～44岁，2.7～33.3 pg/ml；45～54岁，2.7～46.7 pg/ml；55～64岁，2.7～53.2 pg/ml；65～74岁，2.7～72.3 pg/ml；大于74岁，2.7~176 pg/mL。

不良事件：阿曲生坦组 (82.2%) 和安慰剂组 (84.7%) 患者的不良事件发生率无显著差异，此外重度和严重不良事件发生率也相似（表2）。在最常见的不良事件中，鼻咽炎、外周水肿、贫血、发热和上呼吸道感染在阿曲生坦组比安慰剂组更常见。试验期间未发生因不良事件而停药，无贫血患者输血报告，也无心力衰竭、重度水肿或死亡报告。

表2 主要分层患者的不良事件

*显示的是开始阿曲生坦或安慰剂治疗后出现或严重程度恶化的不良事件。Covid-19表示2019年新型冠状病毒病。

†根据美国食品药品监督管理局医学查询类别显示特别关注的不良事件。

‡贫血患者均未接受输血。

研究结论

Ⅲ期ALIGN 试验的中期分析表明，与安慰剂组相比，阿曲生坦组患者的蛋白尿显著减少，具有临床意义，阿曲生坦在延缓eGFR 下降方面的长期疗效研究正在进行中，期待未来有更多的新药研发，为IgA肾病患者带来福音。

参考文献：Heerspink HJL, Jardine M, Kohan DE, et al; ALIGN Study Investigators. Atrasentan in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2024 Oct 25. doi: 10.1056/NEJMoa2409415.

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来源：医脉通肾内频道