诱导铁死亡！温州医科大学研究团队：内分泌疗法耐药的乳腺癌患者新的治疗选择

摘要：雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌约占病例的 70%。靶向雌激素的内分泌疗法是 ER+ 乳腺癌的一线疗法。然而，约有一半的患者会对这些疗法产生耐药性，从而导致生存率降低。

【导读】雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌约占病例的 70%。靶向雌激素的内分泌疗法是 ER+ 乳腺癌的一线疗法。然而，约有一半的患者会对这些疗法产生耐药性，从而导致生存率降低。

1月20日，温州医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Targeting estrogen-regulated system xc− promotes ferroptosis and endocrine sensitivity of ER+ breast cancer”，本研究中，研究人员发现雌激素受体α（ERα）抑制了雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中的铁死亡。沉默 ERα 可触发铁死亡，这种铁死亡可被铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 减弱，而被铁死亡诱导剂埃拉斯汀加强。从机制上讲，ERα 转录上调了系统 xc− 的两个亚基 SLC7A11 和 SLC3A2 的表达，系统 xc− 是铁死亡的一个关键抑制调节因子。外源性 SLC7A11 和 SLC3A2 的过表达能够减轻由 ERα 抑制所诱导的铁死亡。此外，SLC7A11 和 SLC3A2 的水平在内分泌耐药的乳腺癌细胞和肿瘤中升高。尤其是，系统 xc− 抑制剂索拉非尼或咪唑酮厄拉替尼在体外和体内均能有效抑制他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞的生长。总之，数据表明，靶向雌激素调节的 SLC7A11 和 SLC3A2 可增强 ER+ 乳腺癌中的铁死亡，为 ER+ 乳腺癌患者，尤其是内分泌耐药患者提供了新的治疗选择。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07354-0#Sec9

关于乳腺癌与铁死亡

乳腺癌已超越肺癌，成为全球最常见的癌症类型。雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌约占所有乳腺癌病例的 70%，其生长依赖于雌激素。雌激素受体α（ERα）是一种具有多功能结构域的类固醇激素受体，作为雌激素受体阳性乳腺癌的主要驱动因素，主要发挥转录因子的作用。雌激素与 ERα 结合后，ERα 进入细胞核，与含有雌激素反应元件（ERE）的 DNA 区域结合，进而调控众多对乳腺肿瘤发生至关重要的基因的转录。以抗雌激素为基础的内分泌疗法，显著提高了激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的生存率。然而，约有一半接受内分泌治疗的患者会出现复发，包括雌激素受体α编码基因 ESR1 的突变，尤其是 L536Q 和 Y537S 突变，这给临床治疗带来了重大挑战。

铁死亡在乳腺癌中发挥着重要作用，尤其是在三阴性乳腺癌（TNBC）中。研究人员证明，TNBC 的管腔雄激素受体（LAR）亚型具有谷胱甘肽代谢上调的特征，这使得谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）抑制剂能够诱导 TNBC 细胞发生铁死亡。肿瘤相关巨噬细胞可分泌转化生长因子β（TGF-β）来激活肝白血病因子（HLF），从而增强γ-谷氨酰转移酶 1（GGT1）的转录，并促进 TNBC 对铁死亡的耐药。BRD4 抑制剂（+）-JQ-1 可降低铁死亡相关基因的表达，并诱导 TNBC 细胞发生铁死亡。与 TNBC 相比，雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中铁死亡的调节机制仍知之甚少。尤其是，ER+乳腺癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性低于 TNBC 细胞。重要的是，ER+乳腺癌细胞如何获得对铁死亡损伤的耐药以及雌激素是否在 ER+乳腺癌中铁死亡的调节中起任何作用，目前仍不清楚。

雌激素/雌激素受体α抑制雌激素受体阳性乳腺癌细胞的铁死亡

为了探究雌激素和雌激素受体α（ERα）在调节雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞铁死亡中的作用，研究人员首先比较了 ER+ 和 ER- 乳腺癌细胞系中谷胱甘肽（一种对抗铁死亡的关键抗氧化剂）的水平。先前的研究表明，ER+ 和 ER- 乳腺肿瘤之间的谷胱甘肽水平存在显著差异，前者表现出谷胱甘肽的显著高表达。为了进一步探究这一现象，研究人员利用 NCI-60 代谢组学数据集对不同乳腺癌细胞系中的谷胱甘肽水平进行了分析。分析显示，ER+ 乳腺癌细胞中的谷胱甘肽水平显著高于 ER- 乳腺癌细胞，这与临床样本中的趋势一致。随后，研究人员发现 ER- 乳腺癌细胞系对铁死亡诱导剂埃拉斯汀的敏感性高于 ER+ 乳腺癌细胞系。接下来，研究人员通过在 ER+ 乳腺癌细胞中沉默 ERα 来探究 ERα 是否参与铁死亡的调节。结果表明，ERα 敲低会提高细胞内脂质活性氧（Lipid ROS）和二价铁离子（Fe2+）的含量。此外，雌激素受体α（ERα）的敲低导致线粒体形态发生变化，包括线粒体萎缩和密度增加，以及线粒体面积减少，这些变化与发生铁死亡的细胞的形态变化一致。相反，雌激素刺激增强了 ER+ 乳腺癌细胞系的胱氨酸摄取以及谷胱甘肽（GSH）/氧化型谷胱甘肽（GSSG）的比率。

雌激素/雌激素受体α参与调节雌激素受体阳性乳腺癌细胞的铁死亡

为了进一步证明雌激素受体α（ERα）敲低诱导了铁死亡，研究人员将雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞暴露于铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 中。Ferrostatin-1 部分缓解了 ERα 敲低所导致的脂质活性氧（Lipid ROS）水平的升高，同时也部分挽救了 ERα 敲低所引起的细胞活力下降。此外，铁死亡诱导剂埃拉斯汀加剧了 ERα 敲低所诱导的脂质活性氧水平升高和生长抑制。这些结果表明 ERα 在抑制 ER+ 乳腺癌细胞铁死亡方面发挥着重要作用。

铁死亡诱导剂抑制了他莫昔芬耐药的雌激素受体阳性乳腺肿瘤的生长

研究人员推测靶向 SLC7A11 和 SLC3A2 的药物应可通过诱导铁死亡对内分泌耐药性乳腺肿瘤产生疗效。研究人员评估了索拉非尼对体外和体内他莫昔芬耐药的 ZR-75-1 细胞的影响。索拉非尼处理显著抑制了体外他莫昔芬耐药的 MCF-7 和 ZR-75-1 细胞的生长，单独使用索拉非尼处理也抑制了细胞生长。然而，索拉非尼处理后他莫昔芬耐药细胞的总酪氨酸磷酸化和 ERK 磷酸化未发生改变，这表明索拉非尼对细胞生长的作用不太可能是通过抑制 RTKs 或 RAF 实现的。随后，研究人员在他莫昔芬耐药的 ZR-75-1-TamR 异种移植模型中评估了索拉非尼的疗效。虽然他莫昔芬并未降低 ZR-75-1-TamR 肿瘤的生长速度，但索拉非尼与他莫昔芬联合使用与单独使用他莫昔芬相比显著抑制了肿瘤生长。免疫组化分析显示，索拉非尼治疗显著降低了肿瘤组织中 SLC7A11 和增殖标志物 Ki67 的水平，并提高了铁死亡标志物 4-HNE 的水平。

为了进一步证明系统 xc− 抑制剂对他莫昔芬肿瘤的疗效，研究人员在 ZR-75-1-TamR 异种移植模型中使用了 IKE。与单独使用他莫昔芬相比，IKE 与他莫昔芬联合使用显著抑制了细胞生长。免疫组化分析显示，IKE 治疗使肿瘤组织中的 SLC7A11 和 Ki67 水平显著降低，同时 4-HNE 水平升高。这些数据表明，靶向 xc− 诱导铁死亡的药物对内分泌耐药的 ER+ 乳腺癌具有疗效。

【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07354-0#Sec9

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