摘要：为助力医疗器械研发企业、生产厂家、经营商明晰医疗器械在注册审评进程中易出现的共性问题，国联质检为您推送医疗器械注册审评相关的共性疑问解答，助力和引导医疗器械注册申请人及相关从业者精准筹备申报材料。诚邀大家持续关注并深入研读~

为助力医疗器械研发企业、生产厂家、经营商明晰医疗器械在注册审评进程中易出现的共性问题，国联质检为您推送医疗器械注册审评相关的共性疑问解答，助力和引导医疗器械注册申请人及相关从业者精准筹备申报材料。诚邀大家持续关注并深入研读~

Q1：请问目前注册证获批后，通知短信是发给申请表填写人么？部分产品是收到申请表填写人，部分产品是发到公司法人。建议统一发送到申请表填写人手机号，方便跟踪进度。

按照系统设定，通过eRPS系统提交的各类申请事项，审评过程中需要发送短信通知，均发送至申请表所填写的注册人或代理人电话。

Q2：对于列入《免于进行临床评价医疗器械目录》（以下简称《目录》）的血管内导管类产品，企业已完成申报产品模拟使用试验，是否必须开展与对比产品的模拟使用对比研究？

对于列入《目录》的血管内导管类产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明

针对申报产品与对比产品差异，宜提交相关分析研究资料证明申报产品与《目录》所述的产品具有基本等同性。对于申报产品主体材料（包括商品名/牌号）、主体结构等与《目录》中已获准境内注册的产品存在差异，影响使用性能时，宜对二者进行模拟使用对比研究。

Q3：何时需要以及如何递交医疗器械临床试验数据库?

根据国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第121号），自2022年1月1日起，通过临床试验路径进行临床评价的医疗器械，在注册申报时，需要递交临床试验数据库。该要求适用于以产品注册为目的开展的医疗器械临床试验，申请人在境内、境外开展的医疗器械临床试验，均需提交临床试验数据库。

《医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原则》对临床试验数据库的递交进行了指导并提出了具体的要求。申请人应按照该指导原则的要求，提交原始数据库、分析数据库、程序代码和说明性文件。

Q4：医疗器械说明书内容发生变化的，如何申请?

根据《医疗器械说明书和标签管理规定》（总局6号令）规定，已注册的医疗器械发生注册变更的，申请人应当在取得变更文件后，依据变更文件自行修改说明书和标签。

不属于变更注册范围内的说明书内容发生变化的，可通过医疗器械说明书更改告知程序进行更改，注册人递交医疗器械说明书更改告知申请时，一并递交更改内容的支持性资料。对于形式审查过程中注册人未提供相应支持性资料或支持资料不充分的，形式审查时将通过补正意见告知注册人申报资料存在的具体问题及需要注册人提交的资料。

Q5：对有源产品进行使用期限评价时，能否仅对其核心部件的使用期限进行评价，代替产品的使用期限评价?

有源产品的使用期限评价应为整机评价，产品所含全部部件均需纳入整机评价。经分析，某些部件若不对整机的使用期限产生影响需说明理由。核心部件的使用期限评价不能替代整机评价，但可作为整机评价的支持性证据。

Q6：单独注册的主机和附件，注册证载明信息中已明确配合使用关系的，新增配合使用组合时，主机和附件的注册证是否均需进行变更注册?

对于特定配合使用的主机和附件，主机和附件分开申报时需明确互相配合使用关系，在注册证载明信息中体现配合使用产品的相关信息（如生产企业、型号规格、软件版本等）。当新增配合使用组合时，在任意一方的注册证中明确该配合使用关系均可视为该配合使用组合已经过评价，另一方仅需进行简单变更，无需重复提交整体的验证资料和双方联合使用的研究资料。

例如：主机A与附件B配合使用，批准的注册证载明信息中明确了互相配合使用关系。若B变更增加新型号C或单独注册新型号C，且经审评批准C可以与主机A配合使用，在C的注册证载明信息中明确可与主机A配合使用，则该使用关系已经过评价。A可申请简单变更，更新注册证载明信息中配合使用关系。

如主机预期可配合多个附件使用，但在当前注册单元仅申请与其中部分特定附件配合使用，可在申报时将适用范围表述为“与XX附件以及其他经批准可与本产品配用的附件配合使用”。

Q7：动物源性产品病毒灭活评价如何提交?

对于感染病毒和传染性因子的风险控制需至少从源头控制和工艺过程控制两方面着手，为确保风险的可控性，企业应按照医疗器械生产质量管理规范的相关要求在生产质量体系中建立专门针对动物源性风险因素的控制和追溯体系。在动物源性材料或医疗器械的生产工艺中需考虑设置病毒灭活/去除的相关步骤。申报时需提交风险分析、生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性因子工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料等。对于YY/T 0771.1 / ISO 22442-1《动物源医疗器械 第1部分：风险管理应用》附录中提到的动物脂衍生物、动物炭和氨基酸，若证明其处理过程符合YY/T 0771.1 / ISO 22442-1 附录中的相关要求，则可不再提交其处理过程的病毒去除/灭活有效性验证研究资料。

Q8：多患者使用的高压造影注射管路系统产品需要重点关注哪些风险?

多患者使用的高压造影注射管路系统产品一般由系统管路和配套患者管路构成，系统管路与配套患者管路联合使用，可以在限定时间内（如：24小时）使用经验证的宣称注射次数（如：40次、60次等），患者管路应为单人单次使用。

多患者使用的高压造影注射管路系统产品虽然可通过增加患者管路上单向阀组件，完善系统管路穿刺器结构设计，规范产品使用方式和操作流程等方式进一步降低产品使用风险，但相较于传统的单人单次使用的高压造影注射管路产品，此类产品由于使用过程中多次环境暴露等原因仍需要额外关注以下主要风险：

1）系统管路多次穿刺加药等因素带来的微生物污染风险；

2）患者管路致病微生物逆向污染的风险。

（一）系统管路多次穿刺加药等因素带来的微生物污染风险

系统管路在多次穿刺加药、更换患者管路等过程中存在加药口/管路接口空气暴露、使用者手操作等因素带来的微生物污染风险，申请人需设计试验证明所申报产品在使用时限或宣称使用次数内可阻止环境（如空气和操作台面）引入和使用者（如医护人员）操作过程中带来微生物污染的风险，一般可通过宣称使用时限或使用次数内的微生物挑战试验进行验证。

微生物挑战试验应考虑到以下因素：

1）产品连接：试验时产品的连接应与该产品临床实际使用条件一致，包括配套的患者管路、药液的更换方式及频率等；

2）微生物选择：微生物选择应具有代表性，例如可分别选择革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌进行研究。微生物的浓度、培养基种类、培养温度等应分别给出确定依据；

3）验证次数：试验时应模拟临床最大使用次数进行研究，给出最大使用次数确定依据。例如，可基于单人最短使用时间，通过宣称使用时间计算，并考虑必要的平行试验；

4）微生物接种点选择：试验时，宜在最容易产生污染风险的位置（如医护人员手触碰位置：如穿刺器握持部位等，短暂或者持续与环境开放或者接触的位置：如穿刺器接口位置、系统管路上与患者管路连接部位、患者管路与系统管路连接部位等）进行微生物挑战研究，按临床使用方式连接后，测定模拟临床实际使用时限内或宣称次数后液路是否有致病微生物的污染；

5）微生物挑战研究验证次数应与宣称次数一致，检测的频次可以参考YY/T 0923《液路、血路无针接口微生物侵入试验方法》等标准进行。

（二）患者管路致病微生物逆向污染的风险

由于患者管路直接与患者血液通路（留置针等）接触，液路在与患者血路连通过程/瞬时存在患者端致病微生物逆向回流进而导致交叉污染的风险。申请人应详细说明申报产品可在宣称使用时限内或使用次数内防止致病微生物逆向感染的结构设计（如单向阀、患者管路的长度等），给出关键部件的结构设计图和设计验证资料，开展产品防逆向污染的相关研究。

对于单向阀设计，申请人宜明确单向阀的回流压力阻抗、阻断性能研究数据，如最小正压开启压力、最大阻隔逆向压力等。论述最小开启压力，应考虑到配用设备给予压力值的范围，最大阻隔逆向压力，应从结构上论述阀门是否可能逆向开启，如可以，建议明确逆向开启压力值，以及该压力在临床出现的可能性。

申请人应设计试验证明患者管路具备防止致病微生物逆向污染的能力。例如，可通过患者管路患者端特定压力条件及微生物挑战下，测定管路不同关键部位（如单向阀两端及单向阀之间）是否有致病微生物检出进行验证。采用该试验时应考虑到以下因素：

1）产品连接：试验时产品的连接方式应与该产品在临床实际使用情形一致，包括与配套系统管路的连接；

2）病原微生物的选择：病原微生物的选择应具有一定代表性，并论证其选择依据。例如，考虑到病原微生物的穿透性、对操作者的保护等方面因素，可选择代表性的病毒进行研究，如猪细小病毒等。病原微生物的浓度、培养基种类、培养温度等测试条件应满足微生物挑战的要求，并给出合理依据；

3）加载压力：考虑到临床实际，患者端（病原微生物端）宜施加一定压力，以更好模拟临床实际，可通过加压或一定高度静水压实现，但加载压力应大于临床使用部位静脉压，并给出压力确定依据；

4）加载时间：考虑到试验目的需要，患者端加载微生物后，应保持一定时长，该时长应考虑临床最恶劣条件，并给出确定依据。例如，考虑到管路的装配、不同患者临床需要等因素影响，可保持45分钟时长等；

5）样本量选择：应选择一定样本量样本进行研究，并给出样本量确定依据；

6）管路更换：申请人应对患者管路更换及病毒测量的频次与进行合理性说明。明确病毒检测的试验方法及确定依据。

7）样品选择：若配合多个规格患者管路，应考虑选择临床交叉污染风险相对较高的样品进行试验，如患者管路长度最短/单向阀间距离最短等。

除此之外，考虑到液路在与患者血路连通瞬时存在患者端致病微生物逆向回流导致交叉污染风险的可能性，申请人还应通过试验设计评价液路-血路瞬时开放条件下致病微生物逆向传播风险的可能性，试验条件需考虑到适配机器最小压力（如临床使用场景下的最低流速）、最大静脉压力等不利情形，其他条件可参考前述方案。

最后，申请人还应通过在说明书中增加相关操作警示控制产品使用风险。例如仅限在医疗环境条件下使用、患者管路使用完毕时应及时更换、操作人员应注意遵循产品使用规范、每次操作前严格遵循无菌操作规范更换无菌手套等。

Q9：非无菌凝胶敷料产品是否需进行使用稳定性研究?

如非无菌的无定形凝胶敷料开封后可在申请人规定的使用期限/使用次数内使用，建议对其开封后的使用稳定性进行研究。为确认各型号、规格产品开封后，在实际使用环境下，经过一段时期仍然能够满足使用要求的最长存放时间，建议按照有效期验证检测项目（除装量），提供研究报告。

Q10：经导管三尖瓣夹与同企业经导管二尖瓣夹在设计、材料组成、生产工艺等方面相同，经导管三尖瓣夹是否可以引用经导管二尖瓣夹产品研究资料？

经导管三尖瓣夹如需引用与其在产品设计、材料组成、生产工艺等方面相同的同企业经导管二尖瓣夹研究资料，需充分分析经导管三尖瓣夹与经导管二尖瓣夹等同性，同时需结合应用部位、解剖结构特点及血流动力学影响综合考量对研究项目的影响，必要时补充经导管三尖瓣夹产品研究资料。

来源：健康一姐