Chem. Eng. J | 周倩教授和于永生教授团队创新性开发负载药物的可注射水凝胶促进宫腔粘连子宫内膜修复并恢复子宫功能

摘要：宫腔粘连(IUA)是一种以子宫内膜损伤后子宫腔不同程度粘连或闭塞为主要特征的妇科疾病，严重危害女性生育功能，成为子宫性不孕和妊娠失败的重要原因。目前，针对IUA的治疗方法存在局限性，术后粘连复发率高，对于严重的IUA病例治疗效果不佳。因此，寻找更有效的治疗方法

宫腔粘连(IUA)是一种以子宫内膜损伤后子宫腔不同程度粘连或闭塞为主要特征的妇科疾病，严重危害女性生育功能，成为子宫性不孕和妊娠失败的重要原因。目前，针对IUA的治疗方法存在局限性，术后粘连复发率高，对于严重的IUA病例治疗效果不佳。因此，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。

近日，同济大学附属妇产科医院（上海市第一妇婴保健院）周倩教授和于永生团队在Chemical Engineering Journal（IF=13.4）发表题为Antifibrotic and antioxidant injectable hydrogel boosts endometrial repair and fertility via sGC/cGMP/SMAD7 signaling activation的研究论文。该研究从临床问题出发，创新性地设计了负载NO受体刺激剂的可注射水凝胶，发现其可有效促进宫腔粘连子宫内膜修复，并对其作用机制进行了深入研究。

研究团队构建了宫腔粘连SD大鼠模型，通过非靶向代谢组学测序，发现差异代谢物主要聚集在精氨酸-瓜氨酸-精氨琥珀酸循环中，宫腔粘连组中这些代谢物含量明显降低，并且发现子宫内膜NO表达降低，研究证实其可能的作用机制为精氨酸在合成瓜氨酸的同时会产生NO，宫腔粘连存在精氨酸-瓜氨酸-精氨琥珀酸循环障碍，导致子宫内膜NO生物合成不足。

考虑到宫腔粘连的子宫内膜存在NO的合成不足，周倩教授团队利用肌成纤维细胞模型探究了NO受体刺激剂维立西呱治疗宫腔粘连的潜力。研究发现存在维立西呱的情况下，肌成纤维细胞的标志物COL1A1和α-SMA表达明显降低。此外，细胞ROS堆积和线粒体mPTP的开放也都被明显抑制。这些结果表明维立西呱具备抗纤维化和抗氧化应激的能力。研究发现其作用机制为维立西呱通过激活sGC/cGMP/SMAD7信号通路抑制 TGF-β1/SAMD3经典纤维化信号中的SMAD3磷酸化，从而发挥抗纤维化和抗氧化应激作用。

为延长维立西呱在宫腔的滞留时间于永生教授团队开发了基于氧化透明质酸（HA - CHO）和酰肼接枝透明质酸（HA - ADH）的交联的可注射水凝胶。对水凝胶的特性进行全面表征，包括其微观结构、溶胀性、降解性、流变学特性以及药物释放性能等。证明了水凝胶具备可注射性和生物相容性。该水凝胶可注射性、良好生物相容性、药物高吸附性、优异的组织粘附性等特点适于IUA的治疗应用。周倩教授团队利用负载维立西呱水凝胶治疗宫腔粘连鼠模型，发现子宫内膜的厚度，血管数量显著增加，并且促进了抗纤维化的SMAD7表达，抑制了诱导氧化应激的NOX4的表达。通过组织学实验、血清炎症因子检测和生育实验等证明了此种治疗方法对母胎的安全性。综上所述，负载sGC受体刺激剂的可注射水凝胶为IUA治疗提供了新方向，有望促进内膜修复和恢复子宫性不孕的生育功能，也为其他纤维化疾病治疗提供了新思路。