摘要：重点介绍一项名为“center stone”的临床研究，该研究由罗氏公司发起，是一个全球多中心的临床研究。作为“center stone”在中国的首席研究员，我与来自世界各地的研究人员携手合作，共同完成了这一临床研究。

今日有幸与各位共同探讨关于流感治疗的一个新视角——如何从流感的治疗到减少病毒传播。

一、CENTER STONE 研究背景

重点介绍一项名为“center stone”的临床研究，该研究由罗氏公司发起，是一个全球多中心的临床研究。作为“center stone”在中国的首席研究员，我与来自世界各地的研究人员携手合作，共同完成了这一临床研究。

为何开展此项研究？首先，让我们共同回顾流感的定义。流感，作为一种急性呼吸道传染病，对全人群普遍易感。据估算，全球每年约有十亿人感染流感病毒，且每年因此导致的死亡人数高达六十万以上。[1]

众所周知，急性呼吸道病毒感染影响着所有人群，包括老年人、成年人以及儿童，特别是五岁以下的儿童，他们感染流感的风险极高。当前，我们正处于流感高发季节，各大医院的普通门诊、急诊，尤其是发热专科门诊的患者数量显著增加。

我国流感疾病的负担状况如何？在中国，平均每年有超过两百万例急性呼吸道感染住院病例，其中大约九万例与流感病毒有直接关联。流感每年给我国带来的经济负担超过六百亿元。[3]

流感不仅是一种急性呼吸道感染性疾病，亦属于呼吸道传染病范畴。其传播途径主要通过呼吸道飞沫传播或近距离接触传播。因此，在家庭、养老机构、医院等密闭场所环境中，与流感病毒感染者密切接触的个体极易受到感染，从而导致流感的扩散。

我所指的流感病毒感染者，既包括有症状的流感病毒感染者，亦包括未表现出症状的无症状感染者。换言之，无论是流感患者还是无症状感染者，他们均具备传播病毒的潜在能力。[4]

关于家庭内流感传播的研究显示：流感患者发病3天左右，其家庭成员流感感染率为38%[6]、发病10天内，家庭成员感染率高达50%[5]。因此，人们一直期望能够有效遏制流感病毒的传播，特别是在家庭环境中阻断其传播途径。

实际上，对于急性流感病毒感染，早期治疗尤其是有效的抗病毒治疗，能够显著缩短症状持续时间并减少病毒的排毒期，这一点易于理解。人们还普遍关心另一个问题：若在早期使用抗流感病毒药物，是否能减少将病毒传播给家庭成员的风险？这正是我们所倡导的“阻断传播”概念的初衷。该概念是在抗病毒药物治疗流感的基础上，为流感防治策略带来的新视角。然而，令人遗憾的是，迄今为止，我们仍然缺乏高质量的循证医学证据来支持这一点。此外，还存在一种情况，即作为流感感染者，尽管家庭成员尚未出现症状，但通过密切接触并主动服药，是否能降低流感发生的可能性？这种情况被称为“暴露后预防”。

关于“暴露后预防”，已有大量证据支持，并且在门诊实践中，我注意到一些患者，特别是那些家中有高风险人群如老年人或患有基础疾病的患者，在得知自己密切接触的家庭成员已经感染流感后，会主动服药进行预防，这正是“暴露后预防”的体现。但我们想重点探讨的是，如何通过对抗病毒治疗的主动干预，来实现“阻断传播风险”的目标。

在“阻断传播”方面，正如前述，目前缺乏充分的循证医学证据支持。先前发表的具有较高质量的研究文章，即2022年美国感染病学会刊载的一篇论文，其第一作者为Frederick G.Hayden教授。该研究汇总了国际上关于使用神经氨酸酶抑制剂（NAI）以阻断传播的多项研究结果。从汇总分析看，不同临床试验，包括奥司他韦与安慰剂对照、扎那米韦与奥司他韦对照、拉尼米韦与奥司他韦对照等，所得出的结论彼此存在矛盾。一些研究指出，特定的NAI能有效阻断病毒传播，而其他研究则表明，并无明显证据支持这一点。鉴于此，临床推荐中，我们也并未将“阻断传播”作为一项强烈的推荐意见，向医疗同行、患者及其家属提出。[7]

（结论：奥司他韦未显示其具有阻断传播的效果，除临床研究的设计因素外，如右图所示，可能与病毒载量降低速度有关：虽然奥司他韦与安慰剂相比病毒排毒具有统计学差异，但服用NAI前3天仍有较多病毒排毒；奥司他韦降低机体活病毒载量的速度慢，在“有效控制病毒排毒”前流感已经传播。）

另外一项在孟加拉进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，预设终点是观察核酸确诊流感患者的4694例家庭成员（全年龄段）7天内流感发病情况[8]；结果显示（左图）：流感患者发病48h内给予奥司他韦或安慰剂后，家庭成员有流感样疾病、核酸确诊流感的人数占比均无显著差别。这也是既往最高质量证据。[9]

此观点颇具合理性。对于急性感染者而言，若能在发病的前48小时内积极采取干预措施，理论上应能减少病毒传播至家庭成员的风险。然而，遗憾的是，采用NAI以及广为人知的奥司他韦进行治疗，并未达到预期的成效。这或许意味着我们的治疗策略存在偏差，即通过治疗感染者来“阻断传播”的策略成效有限，或者是因为所选用的干预药物药效不足。例如，我们之前提及的两项临床试验均采用了奥司他韦作为干预药物。可能的情况是，奥司他韦在迅速降低病毒载量方面并未展现出理想的效果，导致在病毒载量得以有效降低之前，病毒已有可能传播给了家庭成员，从而使得主动干预措施在阻断传播方面的效果未能得到充分体现。[9]

那么，我们是否有其他选择或者干预机会来帮助我们验证这样的临床假说？是否真可以主动地进行治疗干预，以阻断传播？在2023年年初，有一种新的抗流感病毒药物被我国药监局批准上市，名为玛巴洛沙韦。这是一种与奥司他韦作用机制完全不同的新型抗流感病毒药物。玛巴洛沙韦能够抑制流感病毒核酸内切酶的PA亚基，抑制流感病毒在宿主细胞内的增值[13-15]；多项研究显示：在儿童及成人流感患者，玛巴洛沙韦在流感患者用药后24小时内可以快速降低病毒滴度，抗病毒效果显著优于奥司他韦[10-12]。

在我国上市前，该药物在全球范围内完成了多项临床试验，这些试验包括针对健康人群感染流感病毒后的对照试验，与安慰剂及奥司他韦的比较研究，以及针对流感高危人群的Ⅲ期临床试验和针对儿童的Ⅲ期临床试验。从降低病毒载量的角度分析，该新抗流感病毒药物相较于广为人知的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦，展现出更优的效果。因此，玛巴洛沙韦能在24小时内迅速降低病毒载量，有望解决“阻断传播”的难题。[10-15]

二、CENTER STONE研究介绍

我们重新回到“center stone”这一新的临床研究设计。尽管在主动干预措施能否有效降低病毒传播的问题上，现有的证据结论尚存在分歧，但目前已有新的指导性选择出现，即玛巴洛沙韦是否能够再现以及验证临床中人们所期待的结果。这一结果指的是，对于急性流感病毒感染者而言，主动施用玛巴洛沙韦能否减少患者将病毒传播给其他家庭成员的可能性。这项研究便被命名为“center stone”。

很高兴地告诉大家，在2024年9月份时“center stone”的研究已经结束，也很高兴作为中国的总项目牵头人和国际同行一起见证这个结果。今年9月份，在澳大利亚OPTIONS XII会议上，我们面向全球公布了这项研究结果。这项工作已全文投稿至新英格兰医学杂志，目前已处于修稿阶段，我们很快就能阅读到论文全文。

这是“center stone”在OPTIONS XII大会的摘要。我们可以看到，我和中国研究者也在这项研究中贡献了智慧和努力。

这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（RCT）。研究方法：纳入1130例经核酸确诊的流感患者（排除了需要住院及免疫抑制的流感患者），随机给予玛巴洛沙韦或安慰剂治疗，重点是随访其2030例家庭成员#罹患流感的情况，即家庭内流感传播情况。主要终点：患者用药至第5天，流感PCR阳性的家庭接触者占比（家庭内流感病毒学传播情况）；其他次要终点：患者用药至第5天，流感PCR阳性且出现症状的家庭接触者占比；患者用药的安全性（包括不良反应和耐药风险）等。该CENTER STONE研究方法通过RCT研究探索玛巴洛沙韦“阻断传播”的效果。[16]

在临床研究设计过程中，流感患者的基线特征实际上包括了一部分儿童患者，他们感染了甲型或乙型流感病毒。鉴于儿童在幼儿园、小学及中学等教育机构中的频繁互动，他们极易在学校环境中受到感染，并可能将病毒传播至家庭，从而引发从学校到家庭的流感病毒传播链。[16]

在开展的全球多中心研究中，我们观察到82.5%的病例为甲型流感病毒感染.在甲型流感病毒感染者中，A(H1N1)pdm09型约占49%，A(H3N2)型约占46%。而16.8%的病例为乙型流感病毒感染，这一结果与过去几年流感流行的总体趋势相吻合。参与研究的患者年龄分布显示，5至12岁年龄段的患者占8.2%。玛巴洛沙韦组与安慰剂组的流感患者特征未见显著差异；综合来看，流感患者的平均年龄为31岁，女性患者占总人数的53%。[16]

“家庭”接触者(HHC)的基线特征：纳入2岁及以上人群，涵盖亚洲人数据。我们也很高兴大家注意到，在种族分布中亚洲人群占有相当多的比例，这主要是由中国研究者和研究机构所提供的贡献。玛巴洛沙韦组与安慰剂组之间HHC的基线特征无显著差异；总体而言“家庭”接触者平均年龄18.4岁，女性占54.4%；“家庭”接触者年龄在2-12岁的约占11%，种族分类中亚组人群约占26%。[16]

研究的主要终点是玛巴洛沙韦具有阻断传播的效果。研究所示：流感患者用药至第5天，玛巴洛沙韦组流感PCR阳性的人群占比显著低于安慰剂组：9.5% vs 13.4%，p=0.013。玛巴洛沙韦组的家庭内流感传播情况显著优于安慰剂组，即玛巴洛沙韦显著降低了家庭内流感病毒传播的风险 （95% CI, 12–45%）。结论是，与安慰剂相比，玛巴洛沙韦可显著降低29%的家庭内流感传播风险。[16]

我们也注意到亚组分析：流感患者年龄、发病用药时间，家庭接触者的种族、家庭成员数量的亚组结果与主要终点结果一致。主要终点亚组分析：亚洲流感患者应用玛巴洛沙韦，家庭内流感传播风险降低42%。[16]

我们也观察到次要终点：至第5天，玛巴洛沙韦组PCR阳性且有症状的HHCs占比较安慰剂组大幅降低。【流感患者用药至第5天，家庭成员流感PCR阳性且出现流感症状的患者占比：玛巴洛沙韦组 vs 安慰剂组 5.80% vs 7.61%，95%CI (0.50，1.12)；总体家庭成员发生症状性流感的风险：玛巴洛沙韦组较安慰剂组降低25%，这具有显著临床意义，尤其对于亚洲人群及有孩子的家庭意义更大。】[16]

另外一个次要终点：患者应用玛巴洛沙韦后安全性良好，与既往研究一致。【CENTER STONE研究中的流感患者均未发生致死性病例，玛巴洛沙韦组的严重不良事件及治疗相关的不良事件发生率低于安慰剂组；玛巴洛沙韦组常见的不良事件是胃肠道反应，但发生率较低，约1.7%；这些内容与既往临床Ⅲ期研究结论一致。】[16]

研究中观察到，玛巴洛沙韦耐药率低，且未发生耐药株传播，与真实世界监测结果一致。【玛巴洛沙韦治疗相关的病毒PA/138X位点变异（耐药株），总体发生率约7.2%；研究中对玛巴洛沙韦治疗组的所有家庭接触者（1268例）进行玛巴洛沙韦耐药毒株的检测，未发现耐药毒株的传播。】[16]

我想在细节上进行解释。大家非常担心使用玛巴洛沙韦后又再次感染，这是否会由耐药流感导致家庭传播？在这项研究中并没有观察到1例由流感病毒耐药造成的家庭传播，这说明，在家庭传播时，这种感染通常发生在感染的早期，而耐药的发生通常在治疗后5天或者更长时间才出现与药物相关的耐药病毒株。这种耐药病毒株的病毒载量已经非常低，很难造成家庭内部传播。

因此，我们对这项研究进行小结：CENTER STONE 研究显示玛巴洛沙韦在治疗患者同时，对密切接触者显著获益。[16]

1、Center stone 是首个验证了抗病毒药物具有阻断流感传播效果的RCT研究，结果显示玛巴洛沙韦与安慰剂相比，能够显著降低流感在“家庭”成员间传播的风险；

2、研究证实玛巴洛沙韦在治疗流感患者的同时，可以减少流感的家庭内传播，对家庭成员具有保护作用，即双向保护的作用；

3、该研究也是首个在流感治疗领域中国医生参与的全球多中心RCT研究，贡献了中国证据；

4、玛巴洛沙韦证实了抗病毒药物阻断传播的效果，在应对季节性流感在社区、家庭、院内传播，甚至应对流感大流行的全球流行方面，提供了新的启示。

三、抗病毒药物“阻断传播”的意义

最后为大家解读研究意义。“阻断传播”被证实之前：流感的防控策略聚焦在以下几方面：

流感这一疾病对大众而言或许并不陌生。得益于近年来的科普推广、医务工作者的不懈努力以及疾控部门对疫苗接种的普及教育，特别是在经历了急性呼吸道病毒高发的严峻时期之后，越来越多的民众开始重视自身的健康状况。每至冬季，人们便会特别关注流感病毒以及新型冠状病毒的传播情况，因此，人们也更加积极地寻求医学援助，这包括采取非药物干预措施、接种疫苗以及使用早期抗病毒药物。

“阻断传播”被证实之前：相关防控策略高水平落实，才能实现有效防控，挑战大[24]。

今日所探讨之核心议题为抗病毒药物，该药物不仅具备治疗感染者的功效，亦可通过治疗急性呼吸道病毒感染者，降低病毒由感染者传播至亲密家庭成员的风险。此研究之临床意义与社会意义尤为重大。

我必须再次着重指出，在流感流行季节若出现急性呼吸道病毒感染，包括流感和新冠病毒，早期诊断至关重要。早期诊断及抗病毒治疗对患者本人的益处尤为显著。同时，对家庭成员的益处亦不容忽视。由于急性呼吸道病毒的大规模暴发，可能导致学生停学或工作人员无法工作，甚至引起社会大面积停滞，这是我们极力希望避免的情形。值得庆幸的是，我们现今已掌握多种新型抗流感病毒药物以及针对新型冠状病毒的治疗药物。作为呼吸科领域的临床医生，我们有责任向公众普及这些知识，增强社会大众对急性呼吸道病毒感染潜在危害的认识。目前，我们具备了及时治疗和有效阻断病毒传播的能力。

CENTER STONE 研究证实了抗病毒药物的阻断传播效果，是流感治疗领域及防控策略的“MILESTONE”[25]。随着“center stone”研究的发布，我期望在2025年，我们能对急性呼吸道病毒感染的早期治疗抱有更大的信心。过去，临床医生和患者家属普遍认为，作为一个健康的成年人，最多只需承受两天的病痛，其危害性相对较小。然而，我们现在可以满怀信心地向大家宣告，即便是一位极为健康的成年人，在遭受急性呼吸道病毒感染后，若能及时进行干预和治疗，其益处将是多方面的。这不仅对个人健康有着直接的积极影响，而且对家庭和社会也具有潜在的重要意义。

由于文化、生活习惯及人口密度的差异，中国家庭以二代、三代同居为多，抗病毒药物的阻断传播对中国家庭、甚至养老院、医院、学校等场所的意义更大。[26-27]

除CENTER STONE研究外，近2年发表的文献同样证实了玛巴洛沙韦的阻断传播优势。这是日本的一项研究，它是将之前的Ⅲ期临床研究拿过来进行分析。这同样证明了玛巴洛沙韦治疗的患者与奥司他韦治疗的患者相比，对于降低家庭传播风险的获益。[28-29]该研究其实也间接支持了之前展示过的一项研究，即为什么神经氨酸酶抑制剂阻断家庭传播的作用不强，而玛巴洛沙韦的获益更加明显的直接证据。

从流感源头阻断传播，意味着更早复工复学，减轻家庭及学校的负担。[30-31]随着CENTER STONE证据的出现，使大家对于流感的治疗和流感的防控有了更多的思考，也有了更强的信心，即我们对于急性流感病毒感染，从一开始主动干预，不仅可以达到对感染个体的治疗效果，还可以治疗家庭成员以及在同宿舍、同办公室、同工作单位的病毒传播。因此，这项研究既是急性流感病毒感染的治疗研究，也是流感大流行、大暴发的具有社会公共卫生意义的研究。

以下是一项流行病学研究基于2017-2018年流感季节在宿主间传播动态的数据模型，评估了不同抗病毒药物治疗覆盖面和不同应用时机对治疗人群流感发病率的影响：

从流感源头阻断传播：意味着减少更多流感住院、死亡病例[7]。因此，我们可以从流感病毒流行的源头进行控制，能够减少更多的流感病毒传播，减少高危人群的住院、高危人群的发生以及严重的流感病毒感染和其他严重并发症甚至造成死亡的病例。虽然这是一项普通的研究，但是其意义重大。

中国也有一项研究：将玛巴洛沙韦纳入治疗选择：减少流感发病率、提高人群健康结果、兼具成本效益。[32]

最后做一个总结

1、流感是呼吸道传染性疾病，患者及无症状感染者均是传染源；家庭、医院、养老院、学校等均是流感传播的重要场所，这些场所中均存在流感并发症高风险人群；

2、多项研究提示玛巴洛沙韦较奥司他韦具有更好的减少流感发病率、改善患者重症率、死亡率方面的效果，可能与玛巴洛沙韦24h内快速降低病毒载量有关；

3、CENTER STONE研究验证了玛巴洛沙韦具有阻断传播效果，即治疗患者的同时，“阻断”了传染源，保护了接触者，具有双向保护作用；

4、由于文化、生活习惯、人口密度等因素的差异，“阻断传播”对中国流感防控策略具有更高的价值和意义；模型研究提示玛巴洛沙韦可以降低重症率、死亡率及流感感染的发病率。

参考文献

1.World Health Organization. Global influenza strategy 2019–2030

2.中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）

3.龚慧,等.中华医学杂志. 2021;101(8): 560-67

4.国家卫生健康委办公厅.流行性感冒诊疗方案(2020年版).

5.JAMA.2023 Feb 14;329(6):482-489.

6.Trends Microbiol.2016 Feb;24(2):123-133

7.Hayden FG,et al. Clin Infect Dis.2022 Feb 11;74(3)532-540.

8.Lancet Infect Dis.2015 Jun;15(6):654-62.doi:10.1016/S1473-3099(15)70041-1.Epub 2015 Mar 16.

9.Lancet Infect Dis.2014 Feb;14(2):109-18.doi:10.1016/S1473-3099(13)70267-6.Epub 2013 Nov 22.

10.Hayden FG, et al. N Engl J Med. 2018;379(10):913-923.

11.Ison MG, et al. Lancet Infect Dis. 2020 Oct;20(10):1204-1214

12.Komeda T, et al. Clin Infect Dis. 2021 Sep 7;73(5):e1181-e1190.doi:10.1093/cid/ciaa1870.

13.Kawasaki et al. IDWeek 2016;

14.Tamiflu SmPC 2017

15.GlaxoSmithKline. Relenza SmPC 2017

16.Prof.Benjamin Cowling,et al.OPTIONS XII CONGRESS 2024.Oral Presentation

17.Harding J,et al.Influenza Other Respir Viruses.2023 Jan;17(1):e13079

18.World Health Organization. LIMITING SPREAD Limiting the spread of pandemic, zoonotic, and seasonal epidemic influenza.

19.Le Sage V, et al. Annu Rev Virol. 2023 Sep 29;10(1):347-370.

20.CDC.Influenza (Flu) Vaccine (Inactivated or Recombinant): What you need to know.

21.https://www.ecdc.europa.eu/en/seasonal-influenza.

22.Ohmit SE, et al. Clin Infect Dis. 2013 May;56(10):1363-9.

23.Yi Zhang,et al.Hum Vaccin Immunother. 2020; 16(7): 1685–1690

24.Ferguson NM, et al. Nature. 2006;442(7101):448-452.

25.https://register.gotowebinar.com/recording/8079382308306653188

26.https://www.stats.gov.cn/sj/pcsj/rkpc/6rp/html/A0111a.htm 2024年11月18日浏览

27.Lei H,Yuelong S,et al. Am J Epidemiol. 2024 Apr 8;193(4):596-605.PMID: 37946322. IF=5.0

28.Influenza Other Respir Viruses.2024 May;18(5):e13302.doi:10.1111/irv.13302.

29.Clin Infect Dis.2022 Sep 29;75(6):927-935.doi: 10.1093/cid/ciac068.

30.Chiu SS, et al. Vaccine. 2012 Feb 27;30(10):1895-900.

31.Esposito S, et al. Virol J. 2011 Jul 13;8349.

32.Jiang Y, et al. Pharmacoeconomics. 2024;42(10):1111-1125.

曹彬

主任医师/教授，博士生导师；中日友好医院副院长，呼吸与危重症医学科主任，国家呼吸医学中心副主任，中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、国家科技创新领军人才、首届新基石研究员。受邀担任WHO新冠蓝图计划专家成员，WHO流感临床研究报告组长。现任中华医学会呼吸病学分会候任主任委员、中国医学科学院学术咨询委员会学部委员、中国抗癌协会第一届肿瘤呼吸病学专业委员会主任委员、国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV)抗病毒小组(AVG)委员、CMJ-PCCM副主编。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢曹彬教授的审阅修改！

* 感谢罗氏抗感染治疗领域的大力支持！

来源：呼吸界