摘要：根据2022年全球癌症负担统计数据，胃癌是全球第五大常见肿瘤，新发病例为97万，超1/3的患者来自中国，严重威胁着人民群众的生命健康[1]。对于晚期胃癌患者，能够延长生存期的治疗方案极为有限，尤其是既往治疗失败的患者，其预后状况普遍较差，中位总生存期（OS）甚
*仅供医学专业人士阅读参考
中国新药研发助推全球医学科学新跨越
撰文 | 羊羊
根据2022年全球癌症负担统计数据，胃癌是全球第五大常见肿瘤，新发病例为97万，超1/3的患者来自中国，严重威胁着人民群众的生命健康[1]。对于晚期胃癌患者，能够延长生存期的治疗方案极为有限，尤其是既往治疗失败的患者，其预后状况普遍较差，中位总生存期（OS）甚至不足10个月[2]，亟需探索新的有效治疗方案。
Claudin18.2（CLDN18.2）是治疗胃癌的潜力靶点，在31%-86%胃或胃食管交界处腺癌中呈中至高表达。CMG901（AZD0901）是一种潜在同类首创、靶向CLDN18.2的ADC药物，由人源化CLDN18.2抗体通过可裂解连接子与单甲基auristatin E（MMAE）偶联而成。临床前研究表明，CMG901在胃癌和胰腺癌异种移植模型中具有强大的抗肿瘤活性，且在动物的药代动力学研究揭示了良好的半衰期和剂量依赖性药物暴露。这些证据都支持CMG901进一步的临床研究。
基于此，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队进一步开展了CMG901的首次人体I期KYM901试验，评估了剂量递增阶段和剂量扩展阶段在晚期实体瘤总人群和胃或胃食管交界处癌队列中的安全性和抗肿瘤活性。2025年1月6日，Lancet Oncology在线发表了全文。
图1.研究首页截图
全球首发！Claudin 18.2 ADC新药临床研究结果
KYM901是一项多中心、开放标签、单臂的I期临床试验。2020年12月24日至2023年2月23日期间，研究共纳入中国31家医院、年龄≥18岁、ECOG PS评分为0~1、标准治疗无效或尚无可用标准治疗方案的27例晚期实体瘤患者（其中13例为胃癌/胃食管结合部腺癌，14例为胰腺癌）进行剂量递增阶段的研究，以及107例晚期胃癌或胃食管连接部癌患者进行剂量扩展阶段的研究（剂量递增为0.3~3.4mg/kg，剂量扩展为2.2~3.0mg/kg，Q3W）。
剂量递增的主要终点是不良事件（AE）和剂量限制性毒性（DLT），剂量扩展的主要终点是客观缓解率（ORR）和推荐的II期剂量（RP2D）。剂量递增和剂量扩展的次要终点包括疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、OS、CLDN18.2表达、对CMG901的临床反应与CLDN18.2表达之间的相关性等。
疗效性分析
在剂量递增和剂量扩展阶段，2.2~3.0mg/kg队列全分析集的113例胃癌或胃食管交界处癌患者经研究者（INV）评估的ORR为28%（95%CI：20-38），DCR为63%（95%CI：53-72）；在疗效分析集中的109例患者中，ORR为29%（95%CI：21-39），DCR为65%（95%CI：55-74），中位DoR为7.9个月（95%CI：5.3-10.0）。中位随访9.0个月时，中位PFS为3.7个月（95%CI：3.3-4.9），中位OS为10.1个月（95%CI：6.8-13.9）。
在89例CLDN18.2高表达（在≥20%的肿瘤细胞中，任何膜染色强度为≥2+）的晚期胃癌患者中，确认ORR为35%，确认DCR为70%。2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组的确认ORR分别为48%、24%和38%；确认DCR分别为71%、67%和75%。并且，无论既往治疗线数如何，包括既往接受过≥3线治疗，均能观察到确认ORR；既往紫杉醇或抗PD-1治疗的患者观察到相似ORR。所有Claudin 18.2高表达患者中，2.2mg/kg剂量组的中位PFS为4.8个月，中位OS为11.8个月。
研究最终确定CMG901的推荐剂量为2.2 mg/kg，为后续III期研究的开展提供了支持，提示CMG901有望在未来成为Claudin 18.2高表达胃癌/胃食管结合部腺癌患者的治疗新选择。
图2.胃癌/胃食管结合部腺癌（A.最佳总体疗效；B.治疗反应的持续时间）
图3.研究中PFS和OS的Kaplan-Meier曲线
(A)胃癌/胃食管结合部腺癌患者；(B) Claudin 18.2高表达胃癌/胃食管结合部腺癌患者。
安全性分析
在剂量递增阶段，未达到最大耐受剂量（MTD）。27例患者均发生至少一次治疗期间不良事件（TEAE），其中5例（19%）患者发生与药物相关的≥3级TEAE，最常见的TEAE是呕吐（70%）、食欲下降（59%）、蛋白尿（59%）和贫血（56%）。
在剂量扩展阶段，107例患者中15例（14%）发生至少一次与药物相关的剂量减少，其中2.2mg/kg队列3例（7%），2.6mg/kg队列10例（20%），3.0mg/kg队列2例（12%）。107例患者中8例（7%）因TEAE导致治疗中断，其中2.2mg/kg队列3例（7%），2.6mg/kg队列4例（8%），3.0mg/kg队列1例（6%），最常见的原因是食欲下降（3%）和输液相关反应（2%）。
剂量扩展阶段最常见的TEAE是贫血（66%）、低白蛋白血症（61%）、体重减轻（59%）、恶心（57%）、呕吐（56%）、中性粒细胞计数减少（53%）、白细胞计数减少（51%）和食欲下降（50%），73例（68%）患者发生≥3级TEAE，最常见的≥3级TEAEs是中性粒细胞计数降低（21%）、贫血（14%）和呕吐（10%）。治疗相关的毒性在充分的支持治疗中可得到缓解，患者整体耐受良好。
中国新药研发助推全球医学科学新跨越
CMG901（AZD0901）在既往接受过治疗的CLDN18.2高表达晚期胃癌患者中表现出有前景的临床疗效，所有患者均观察到抗肿瘤活性，在2.2mg/kg剂量组，确认ORR为48%，中位PFS为4.8个月，中位OS高达11.8个月。同时，CMG901（AZD0901）总体耐受性良好，具有可管理的安全性。目前，CMG901（AZD0901）的临床研究已经拓展到CLDN18.2表达的晚期实体瘤，包括一项正在进行的用于≥2线患者的III期研究（NCT06346392）和2项II期研究（NCT06219941、NCT05702229）。
2023年11月8日，研究的初步结果亮相美国肿瘤学年会全体大会系列会议 (ASCO Plenary Series)，作为全球首个抗Claudin 18.2 ADC药物临床研究结果发布，并入选2024 ASCO年会的Education Session (教育专场) 全体会议口头报告，得到了国际同行的广泛关注和讨论。这一研究成果不仅为CMG901（AZD0901）在全球胃癌领域的进一步临床开发奠定了坚实基础，更在推动全球胃癌治疗领域的发展中发挥重要作用。
对此，徐瑞华教授表示：“CMG901（AZD0901）单药在晚期经治胃癌患者取得了显著生存获益，有必要继续探索其在胃癌领域的一线治疗潜力，从而改变胃癌临床实践。”我们期待，随着相关研究的持续推进和深化，CMG901（AZD0901）最终能够为全球实体瘤患者带来治疗效益，为全球健康事业贡献力量。
参考文献：
[1]https://gco.iarc.who.int/today/en
[2]Wilke H,Muro K,Van Cutsem E,et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW):a double-blind,randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2014 Oct;15(11):1224-35.
[3]Ruan DY, Liu FR, Wei XL, et al. Claudin 18.2-targeting antibody–drug conjugate CMG901 in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KYM901): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2025 Jan 6. doi: 10.1016/ S1470-2045(24)00636-3.
精彩资讯等你来
责任编辑：Sheep
*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
来源：健康体验之旅