摘要：胆道恶性肿瘤（BTC）包括肝内胆管癌（ICC)，肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌（GBC），是一组具有高度侵袭性和异质性的肿瘤，约占消化系统恶性肿瘤的3%。多数BTC患者确诊时即为晚期，治疗选择有限、生存预后不佳。因此，尽管发病率不高，但其仍是危害公众健康的重要公
编者按：胆道恶性肿瘤（BTC）包括肝内胆管癌（ICC)，肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌（GBC），是一组具有高度侵袭性和异质性的肿瘤，约占消化系统恶性肿瘤的3%。多数BTC患者确诊时即为晚期，治疗选择有限、生存预后不佳。因此，尽管发病率不高，但其仍是危害公众健康的重要公共卫生负担1。在本月召开的2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，解放军总医院第五医学中心肝病医学部主任陆荫英教授团队报道的一项真实世界回顾性研究2显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX化疗为晚期ICC患者带来了可观的疾病缓解与生存改善。
研究简介
研究方法
纳入患者标准：接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案治疗的不可切除的晚期ICC患者，所有纳入患者均经病理学确诊。
用药方案：患者接受标准剂量的帕博利珠单抗联合GEMOX治疗，仑伐替尼剂量则为4 mg。
研究终点：主要疗效终点为总生存期（OS）；次要疗效终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），这些指标均根据mRECIST标准评估。不良事件（AE）根据CTCAE v5.0进行记录。
研究结果
2021年10月至2024年9月，共入组71例符合条件的患者，其中40例患者接受该联合方案作为一线全身治疗。截至2025年1月数据，中位随访时间为8.8个月。
总人群疗效：中位OS为17.3个月[95%置信区间（CI）10.3-24.3个月]，中位PFS为7.1个月（95%CI：4.7-9.5个月）。ORR和DCR分别为38.0%和78.9%。根治性肝切除术后复发的晚期患者OS短于未接受过肝切除术的晚期患者（11.8个月 vs. 21.3个月，P=0.024）。6例患者在治疗后达到转化切除标准并接受了肝切除术。
一线治疗人群疗效：ORR（55.0%）和DCR（87.5%）相对更高。中位PFS为8.47个月（95%CI：6.4-10.5个月），OS尚未达到，3、6、9个月的OS率分别为94.8%、87.8%和83.2%。
安全性：几乎所有患者均出现AE，其中24例（33.8%）患者在联合治疗开始后6个月内出现3/4级AE。
表1. 所有患者和一线治疗患者疗效
研究结论
帕博利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案有望成为晚期ICC的一线治疗方案，且安全性和有效性普遍可接受。然而，仍需进一步开展更大样本量的前瞻性研究来证实这些发现。
研究者说
近年来，在传统化疗的基础上，免疫治疗的加入已一定程度改善了BTC患者预后。KEYNOTE-966和TOPAZ-1两大Ⅲ期研究的成功，使免疫联合化疗正式成为当前指南推荐的晚期BTC一线治疗优选方案。然而，从现有数据和临床经验来看，BTC患者的长期生存仍面临着巨大的挑战。考虑到不同BTC亚型在解剖学、流行病学和分子特征等维度的差异，针对不同亚型和不同人群探索更适宜的联合治疗方案，是当前BTC治疗优化的重要方向。
数据显示，ICC的发病率在2000年至2018年间翻倍（从2000年的每10万人0.6例增至2018年的每10万人1.3例），整体预后不佳3,4。相较于GBC和ECC，ICC在肿瘤来源、免疫微环境和预后等方面均存在一定差异。因此，针对ICC患者开展治疗方案的探索具有重要意义。如我们所知，既往已有研究报道了ICC群体中免疫加化疗基础上进一步联合靶向治疗的价值5。本研究则首次探索了帕博利珠单抗在ICC三联四药治疗中的应用。除了免疫检查点抑制剂选择的不同，我们结合临床经验对联合应用的仑伐替尼也进行了减量，以期达成疗效和安全性的平衡。团队先前开展的一项前瞻性研究纳入了33名接受PD-1、仑伐替尼和GEMOX一线治疗的晚期胆管癌患者，17名接受标准剂量仑伐替尼，16名接受减量仑伐替尼。结果显示，标准剂量组经RECIST v1.1评估的ORR和DCR分别为35.2%和82.3%，减量组分别为62.5%和87.5%，减量组患者的治疗相关不良事件和严重不良事件较标准剂量组更少，提示联合方案中仑伐替尼减量的可行性6。本研究中，优化调整后的方案在实现可观疗效的同时，安全性也相对可控。
值得注意的是，三联四药方案用于一线治疗时，ORR较免疫联合化疗方案明显提升，提示转化治疗的潜力。本次真实世界回顾性分析中亦有6例患者在接受治疗后已达到转化切除标准并接受了手术切除。因此，在潜在可切除BTC患者中进行以转化为目的的三联四药探索，或是未来进一步发挥现有治疗药物价值的重要方向。
参考文献：（上下滑动查看更多）
1.Zhou J, Tan G, Zhang L, et al. Epidemiology of biliary tract cancer in China: A narrative review. Chin J Cancer Res. 2024;36(5):474-488.
2.Hongli Yu et al. Efficacy and safety in advanced intrahepatic cholangiocarcinoma using pembrolizumab combined with lenvatinib and GEMOX: A retrospective analysis of real-world evidence.. JCO 43, e16191-e16191(2025).
3.Xing, H., et al., Incidence Trend and Competing Risk Analysis of Patients With Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Population-Based Study. Frontiers in Medicine, 2022. 9.
4.Li, Q., et al., Burden of liver cancer: From epidemiology to prevention. Chinese Journal of Cancer Research, 2022. 34(3): p. 554-566.
5.Shi GM, Huang XY, Wu D, et al. Toripalimab combined with lenvatinib and GEMOX is a promising regimen as first-line treatment for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a single-center, single-arm, phase 2 study.?Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):106.
6.PP1007. 2025 APASL
专家简介
主任医师 博导
北京大学医学部；深圳大学特聘教授
清华大学合成与系统生物学中心特聘研究员
中国老年学及老年医学学会/转化医学分会执行主委
亚太肝病诊疗技术联盟/肝癌学术委员会主委
中国研究型医院协会/分子诊断专委会副主委
欧美同学会/医师协会青委会秘书长
“一带一路”肝胆肿瘤及传染病国际大会执行主席
国际灾害医学应急救援大会（IPRED）主席团成员
科技部重点研发项目评审专家
国家自然科学基金面上项目评审专家
《肝癌电子杂志》副主编
Cancer biology & medicine编委
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北京市“百佳青年医生”
第一/通讯发表SCI论著70余篇，包括Lancet Infectious Diseases、Gut、Hepatology、Diabetes Care、Nature Communication、Signal Transduct Target Ther、Protein cell等，累计IF＞400；主编专著3部，牵头发布行业专家共识6部。
来源：临床肝胆病杂志一点号
