摘要：草酸是一种广泛存在于植物性食物（如菠菜、坚果）中的有机酸，人体摄入后主要通过肾脏排泄。近年来研究发现，草酸代谢异常可能与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）存在关联：一方面，高草酸摄入或草酸代谢障碍可能通过诱导氧化应激、促进肝脏脂质沉积及炎症反应，加剧肝脏脂肪变性和

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草酸是一种广泛存在于植物性食物（如菠菜、坚果）中的有机酸，人体摄入后主要通过肾脏排泄。近年来研究发现，草酸代谢异常可能与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）存在关联：一方面，高草酸摄入或草酸代谢障碍可能通过诱导氧化应激、促进肝脏脂质沉积及炎症反应，加剧肝脏脂肪变性和损伤。

另一方面，MASH患者常伴随的胰岛素抵抗、肠道菌群失调等代谢紊乱，可能影响草酸的肠道吸收与肾脏排泄，形成代谢交互作用。不过，目前草酸在MASH发生发展中的具体作用机制仍需更多研究验证，其作为潜在干预靶点的临床意义也有待进一步探索。

近日，一项针对代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的研究揭示了草酸在肝脏疾病进展中的关键作用，并提出了潜在的治疗策略。该研究综合分析了人类与小鼠模型中草酸生成、代谢调控及其对肝脏功能的影响，发现通过抑制草酸过量产生，可以显著改善MASH相关的脂肪变性、炎症和纤维化。

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研究人员首先在206名肝移植供体队列中评估了多个与草酸代谢相关基因的表达情况，发现AGXT（编码丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶）的表达水平与肝脏脂肪含量呈负相关。进一步分析显示，在所有参与乙醛酸/草酸代谢的基因中，只有AGXT的表达与MASH存在显著负相关关系。

通过对确诊MASH患者的肝组织样本进行多维度分析（包括qRT-PCR、蛋白印迹和酶活性检测），研究发现：MASH患者肝脏中AGXT的mRNA和蛋白水平显著下调；LDHA（乳酸脱氢酶A）的活性增强；肝脏及血浆中的草酸浓度明显升高；AGXT蛋白丰度与MASH严重程度呈负相关，而草酸浓度则与之呈正相关。

类似现象也在MASH小鼠模型中得到验证。无论是高脂高果糖饮食诱导，还是棕榈酸果糖胆固醇饮食诱导的小鼠，均表现出AGXT表达下降、LDHA激活及草酸积累增加的趋势。此外，研究还发现，晚期MASH小鼠肝脏中Agxt基因启动子区域发生高甲基化修饰，这可能是导致AGXT表达受抑的重要机制之一。

为了探索提升AGXT表达是否能缓解MASH，研究人员采用腺相关病毒（AAV8）将AGXT特异性导入肝细胞。结果显示：AGXT过表达显著降低了肝脏草酸水平；小鼠体重无显著变化，但肝脏重量和肝重/体重比明显下降；血清转氨酶水平降低，提示肝损伤减轻；组织病理学分析显示脂肪变性、炎症浸润等指标显著改善。

进一步的机制研究表明，AGXT的上调促进了脂肪酸氧化（FAO）通路相关基因（如Ppara、Ppargc1a、Cpt1a等）的表达，从而增强线粒体功能，减少脂质堆积。

研究人员通过原代肝细胞和HepG2细胞实验发现，草酸处理会显著抑制PPARα（脂肪酸氧化的核心调控因子）的从头转录及其下游靶基因（如CPT1A、ACADM）的表达，进而削弱线粒体呼吸能力，促进脂质积累。

利用双荧光素酶报告系统和生物正交“点击”化学技术，研究确认草酸直接抑制了PPARα的转录活性。值得注意的是，当通过外源表达或激动剂恢复PPARα功能时，草酸引发的脂质积累得以逆转。

这些结果表明，草酸通过抑制PPARα信号通路，破坏脂肪酸代谢平衡，是MASH发生发展的关键驱动因素之一。

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这项研究不仅揭示了MASH中草酸代谢的新机制，也为临床干预提供了潜在靶点。下一步，研究人员计划开展更大规模的动物实验，并推动相关药物进入临床前评估阶段，以期为全球日益增长的MASH患者带来新的治疗希望。

参考

Das, Sandeep, et al. "Inhibition of hepatic oxalate overproduction ameliorates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis." Nature Metabolism 6.10 (2024): 1939-1962.

来源：愉悦说健康