摘要：新型组蛋白修饰的研究。表观遗传学调控中，组蛋白翻译后修饰至关重要。近年来，组蛋白 H3 第五个氨基酸的单胺化修饰被发现，其 “书写器” 为谷氨酰胺转胺酶 2（TG2） 。郑庆飞课题组开发化学生物学工具，发现肿瘤细胞中 H3Q5 单胺化修饰大量积累。之后揭示了
新型组蛋白修饰的研究。表观遗传学调控中，组蛋白翻译后修饰至关重要。近年来，组蛋白 H3 第五个氨基酸的单胺化修饰被发现，其 “书写器” 为谷氨酰胺转胺酶 2（TG2） 。郑庆飞课题组开发化学生物学工具，发现肿瘤细胞中 H3Q5 单胺化修饰大量积累。之后揭示了 TG2 催化奥秘，还发现新型修饰 H3Q5 组胺化（H3Q5his） 。H3Q5his 在结节乳头核中对神经节律性有重要调控作用，电荷作用影响其对基因表达的调控。该研究在基础研究上有重大突破，为神经功能紊乱疾病临床治疗带来新希望，未来组蛋白单胺化领域在研究方向和技术创新上有广阔拓展空间 。
在生命科学的广袤版图中，表观遗传学调控宛如一颗璀璨的明珠，照亮了我们理解生命体遗传信息表达奥秘的道路。它巧妙地在不改变遗传物质 DNA 序列的基础上，通过对基因转录的精细调控，深刻影响着生物的表型 。其中，组蛋白的翻译后修饰堪称表观遗传学调控领域的关键环节，犹如一把把精密的 “分子钥匙”，开启或关闭着基因表达的大门。
长久以来，科学家们对常见的组蛋白翻译后修饰，如甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等，展开了深入且广泛的研究。这些修饰如同复杂的 “分子密码”，直接参与到基因转录的激活或沉默过程中，对常染色质和异染色质的相互转变起着关键作用，同时在 DNA 损伤修复等重要生理和病理过程中也扮演着不可或缺的角色 。
然而，科学的探索永无止境。近年来，一类由常见神经递质引发的新型组蛋白翻译后修饰犹如神秘的面纱被逐渐揭开，呈现在世人面前。这便是组蛋白 H3 第五个氨基酸（谷氨酰胺）的单胺化修饰。目前，已被报道的组蛋白单胺化类型包括 5 - 羟色胺化（H3Q5ser）和多巴胺化（H3Q5dop） 。它们如同隐藏在细胞深处的神秘信号分子，在不同脑区的基因转录过程中发挥着至关重要的表观遗传学调控作用，为我们理解大脑复杂功能的分子机制提供了全新的视角。
在前期的研究征程中，科学家们发现谷氨酰胺转胺酶 2（Transglutaminase 2, TG2）如同一位神奇的 “书写者”，能够在组蛋白 H3 的 Q5 位点上 “书写” 下单胺化修饰的标记，是 H3Q5 单胺化的 “书写器”。然而，这一修饰过程宛如一个神秘的 “黑匣子”，其 “擦除器” 以及动态调控过程长期以来一直笼罩在重重迷雾之中，激发着无数科研工作者的探索热情 。
表观遗传学调控宛如一场精妙绝伦的生命 “魔法秀”，在不改变遗传物质 DNA 序列这一 “剧本” 的基础上，巧妙地通过调控基因转录这一 “表演环节”，深刻影响着生物的表型 “舞台呈现” 。它就像是一位幕后的 “超级导演”，精心编排着基因表达的 “剧目”，决定着哪些基因 “演员” 该在何时登上舞台，展现自己的 “演技”，哪些基因则暂时在幕后 “休息待命”。
在生物体内，表观遗传学调控发挥着举足轻重的作用，其重要性如同精密时钟的齿轮，精准协调着生命活动的每一个环节 。从个体的胚胎发育起始，表观遗传调控就如同一位忠诚的 “守护者”，确保细胞能够按照正确的 “蓝图”，分化形成各种不同类型的组织和器官。在这个过程中，它就像一位精细的 “雕刻师”，在细胞的基因组上留下独特的 “表观遗传标记”，这些标记如同一个个 “指示牌”，引导着细胞走向特定的分化方向。
在成年个体中，表观遗传学调控持续发挥着关键作用，如同一位不知疲倦的 “管家”，维持着细胞的正常功能和稳态。它时刻监控着基因的表达，根据细胞内外环境的变化，灵活调整基因的 “音量”，确保细胞能够对各种刺激做出恰当的反应。例如，当身体受到外界病原体的侵袭时，表观遗传调控能够迅速 “启动” 相关免疫基因的表达，如同吹响战斗的 “号角”，激发免疫系统奋起抵抗；而在细胞遭受应激压力时，它又能巧妙地调节基因表达，帮助细胞适应恶劣环境，就像为细胞穿上一层 “抗压铠甲” 。
一旦表观遗传学调控出现异常，就如同精密时钟的齿轮出现了磨损或错位，会导致基因表达的 “剧目” 陷入混乱，从而引发一系列严重的健康问题，如肿瘤的发生、神经系统疾病的出现以及代谢紊乱等。因此，深入探究表观遗传学调控的奥秘，不仅能够帮助我们揭示生命发育和正常生理功能维持的深层次机制，还为攻克众多复杂疾病提供了全新的希望和方向 。
在表观遗传学调控的庞大 “工具箱” 中，组蛋白的翻译后修饰无疑是最为重要且强大的 “工具” 之一 。组蛋白，作为染色体的重要组成部分，犹如 DNA 的 “亲密伙伴”，与 DNA 紧密缠绕在一起，形成核小体这一基本结构单元。而组蛋白的翻译后修饰，就像是给组蛋白这位 “伙伴” 穿上了各式各样具有特殊功能的 “魔法服饰”，极大地丰富了其功能和调节能力 。
常见的组蛋白翻译后修饰类型繁多，恰似一场丰富多彩的 “分子盛宴”。其中，甲基化就像是在组蛋白的特定氨基酸残基上贴上了不同数量的 “甲基标签”，这些标签的位置和数量如同独特的 “密码”，可以招募不同的蛋白质 “伙伴”，从而对基因转录产生促进或抑制的影响。例如，组蛋白 H3 赖氨酸 4 位点的三甲基化（H3K4me3）常常与基因的激活状态紧密相连，仿佛是在基因的 “启动开关” 上贴上了一个 “开启” 的标志；而组蛋白 H3 赖氨酸 9 位点的甲基化（H3K9me）则更多地与基因沉默相关，如同给基因加上了一把 “沉默之锁” 。
乙酰化则如同给组蛋白带上了一顶 “乙酰化皇冠”，使得组蛋白的正电荷被中和，从而减弱了与带负电荷的 DNA 之间的 “吸引力”，使得染色质结构变得更加松散，如同打开了基因表达的 “大门”，有利于转录因子等蛋白质与 DNA 的结合，进而激活基因转录 。
磷酸化则像是给组蛋白发送了一个 “磷酸化信号”，通过在特定氨基酸残基上添加磷酸基团，改变组蛋白的电荷和结构，进而影响染色质的状态和基因的表达 。
泛素化如同给组蛋白挂上了一个 “泛素标签”，它在 DNA 转录、染色质结构维持以及 DNA 损伤修复等过程中都发挥着不可或缺的作用，宛如一个多功能的 “分子调节器” 。
这些不同类型的组蛋白翻译后修饰并非孤立存在，而是相互交织、协同作用，形成了一个复杂而精细的 “调控网络”，如同一张紧密交织的 “分子蜘蛛网”，共同对基因转录进行着精准而细致的调控 。它们在常染色质和异染色质的相互转变过程中扮演着关键角色，如同神奇的 “染色质变形大师”，决定着染色质是处于活跃的开放状态，以便基因能够顺利转录，还是处于沉默的紧缩状态 。
在 DNA 损伤修复过程中，组蛋白翻译后修饰也发挥着至关重要的作用。当 DNA 受到损伤时，特定的组蛋白修饰会迅速被 “招募” 到损伤部位，如同发出了紧急的 “求救信号”，吸引相关的修复蛋白前来 “救援”，及时修复受损的 DNA，确保基因组的稳定性和完整性 。
在探索生命微观奥秘的征程中，郑庆飞课题组宛如一群无畏的开拓者，勇猛地踏入了组蛋白单胺化研究的未知领域。他们深知，要想深入探究这一新型组蛋白翻译后修饰的神秘世界，必须拥有一套先进且精准的研究工具。于是，一场艰苦卓绝的化学生物学工具开发之旅就此拉开帷幕 。
在这个充满挑战的过程中，课题组的成员们犹如技艺精湛的工匠，精心设计并构建了一系列独特的化学探针。这些探针仿佛是为组蛋白单胺化修饰量身定制的 “分子追踪器”，能够通过生物正交反应这一神奇的 “魔法桥梁”，特异性地与组蛋白单胺化修饰位点紧密结合 。
生物正交反应，这一在化学生物学领域闪耀着独特光芒的技术，具有高度的选择性和特异性，能够在生物体内复杂的环境中，如同在茫茫人海中精准找到目标一样，准确地标记出组蛋白单胺化修饰，而不会对其他生物分子的正常功能产生丝毫干扰 。
为了实现这一目标，课题组的科研人员们日夜奋战，对各种化学反应进行了深入研究和反复筛选。他们如同严谨的侦探，不放过任何一个可能的线索，对化学探针的结构进行了无数次的优化和调整。经过无数次的实验尝试和失败，他们终于成功开发出了能够高效、特异性地标记和富集组蛋白单胺化翻译后修饰的化学生物学工具 。
这些化学生物学工具的诞生，犹如为组蛋白单胺化研究领域点亮了一盏明灯，为后续的研究工作奠定了坚实的基础。它们使得科学家们能够以前所未有的精度和灵敏度，对组蛋白单胺化修饰进行深入研究，就像拥有了一台高倍显微镜，能够清晰地观察到微观世界中组蛋白单胺化修饰的每一个细节 。
这些工具不仅在体外生化测定中表现出色，能够准确地检测出组蛋白单胺化修饰的存在和含量，还能够在细胞和组织样品的分析中发挥重要作用。它们可以帮助科学家们深入了解组蛋白单胺化修饰在不同细胞类型和组织中的分布情况，以及在生理和病理过程中的动态变化规律 。
例如，在细胞实验中，通过使用这些化学生物学工具，科研人员可以清晰地观察到组蛋白单胺化修饰在细胞周期不同阶段的变化情况，从而揭示其与细胞增殖、分化等重要生物学过程的内在联系 。在组织样品分析中，这些工具能够帮助科学家们发现组蛋白单胺化修饰在不同组织中的特异性表达模式，为研究其在组织发育和功能维持中的作用提供了关键线索 。
化学生物学工具的开发，是郑庆飞课题组在组蛋白单胺化研究道路上迈出的重要一步，为后续一系列重大发现奠定了不可或缺的基础 。
在成功开发出化学生物学工具这一强大的 “研究武器” 后，郑庆飞课题组将目光聚焦在了肿瘤细胞这一充满奥秘的研究对象上。他们如同勇敢的探险家，深入到肿瘤细胞的微观世界中，探寻组蛋白 H3Q5 单胺化修饰的神秘踪迹 。
令人惊讶的是，他们发现组蛋白 H3Q5 的单胺化修饰在肿瘤细胞中呈现出大量积累的奇特现象，仿佛肿瘤细胞为这种修饰提供了一个 “聚集盛宴” 的场所 。这一发现瞬间点燃了科研人员们的好奇心，他们迫不及待地想要揭开这一现象背后隐藏的奥秘 。
为了深入探究组蛋白 H3Q5 单胺化修饰在肿瘤细胞中的作用机制，课题组的科研人员们运用了多种先进的研究手段，如同运用一套精密的 “组合拳”，从多个角度对这一问题展开了全面而深入的研究 。
在分子生物学层面，他们通过基因编辑技术，如同精准的 “分子剪刀”，对组蛋白 H3Q5 单胺化修饰相关的基因进行了敲除或过表达操作，观察肿瘤细胞在基因表达、细胞增殖、凋亡等方面的变化 。结果发现，组蛋白 H3Q5 单胺化修饰能够通过影响一系列与肿瘤发生发展密切相关的基因表达，来调控肿瘤细胞的生物学行为 。例如，它可以激活某些促进肿瘤细胞增殖的基因，同时抑制一些具有肿瘤抑制功能的基因表达，从而为肿瘤细胞的生长和扩散提供了有利条件 。
在细胞生物学层面，科研人员们利用细胞培养技术，模拟肿瘤细胞在体内的生长环境，观察组蛋白 H3Q5 单胺化修饰对肿瘤细胞形态、迁移能力和侵袭能力的影响 。他们发现，当组蛋白 H3Q5 单胺化修饰水平升高时，肿瘤细胞的形态会发生改变，变得更加具有侵袭性，其迁移和侵袭能力也会显著增强，就像给肿瘤细胞装上了 “加速引擎”，使其能够更容易地突破周围组织的限制，向远处转移 。
在表观遗传学层面，课题组进一步研究了组蛋白 H3Q5 单胺化修饰与其他表观遗传标记之间的相互作用 。他们发现，组蛋白 H3Q5 单胺化修饰并非孤立存在，而是与其他表观遗传修饰，如甲基化、乙酰化等，相互交织形成了一个复杂的调控网络 。这种相互作用就像一场精密的 “分子舞蹈”，共同调节着肿瘤细胞的染色质结构和基因表达状态，对肿瘤的发生发展过程产生了深远的影响 。
组蛋白 H3Q5 单胺化修饰在肿瘤细胞中通过多种复杂而精妙的机理，起到了重要的表观遗传学调控作用。这一重大发现不仅为我们深入理解肿瘤的发病机制提供了全新的视角，也为肿瘤的诊断和治疗开辟了新的潜在靶点和方向 。
在深入探究组蛋白单胺化修饰这一神秘领域的征程中，郑庆飞博士及其团队深知，要想全面揭示其动态变化规律，实现对 H3Q5ser 的动态检测是至关重要的一步 。这就如同在黑暗中探索宝藏，需要一盏明灯照亮前行的道路，而化学生物学手段正是他们手中的那盏明灯 。
他们巧妙地运用化学生物学技术，精心设计并构建了一系列独特的化学探针。这些探针就像是为 H3Q5ser 量身定制的 “分子追踪器”，能够通过生物正交反应这一神奇的 “桥梁”，特异性地与 H3Q5ser 修饰位点紧密结合 。生物正交反应具有高度的选择性和特异性，能够在生物体内复杂的环境中，如同在茫茫人海中精准找到目标一样，准确地标记出 H3Q5ser 修饰，而不会对其他生物分子的正常功能产生丝毫干扰 。
通过这种方式，科研人员能够实时、动态地监测 H3Q5ser 在细胞内的水平变化。他们就像一群敏锐的观察者，捕捉着 H3Q5ser 在不同生理和病理条件下的动态行为 。在细胞受到外界刺激时，如神经递质的释放、细胞应激反应等，H3Q5ser 的水平会发生怎样的变化？在细胞周期的不同阶段，H3Q5ser 的修饰程度又会呈现出何种规律？这些问题都在化学生物学手段的帮助下逐渐得到解答 。
这种动态检测技术为深入了解 H3Q5ser 在细胞内的功能和调控机制提供了有力的支持 。它使得科研人员能够更加直观地观察到 H3Q5ser 与其他生物分子之间的相互作用，以及这些相互作用在细胞生理和病理过程中的动态变化 。例如，通过追踪 H3Q5ser 在细胞分化过程中的动态变化，研究人员发现它在细胞命运决定的关键节点上发挥着重要的调控作用，仿佛是细胞分化的 “指挥者”，引导着细胞朝着特定的方向发展 。
H3Q5ser 的动态检测技术的建立，为后续深入探究组蛋白单胺化修饰的生化调控机制奠定了坚实的基础。它就像一把钥匙，打开了通往组蛋白单胺化修饰神秘世界的大门，让科研人员能够更加深入地探索其中的奥秘 。
在成功实现对 H3Q5ser 的动态检测后，郑庆飞博士等科研人员将目光聚焦到了谷氨酰胺转胺酶 2（TG2）这一关键酶上，深入探寻其对于 H3Q5 单胺化修饰的独特催化奥秘 。
研究发现，TG2 的关键催化残基 C277 犹如一把神奇的 “分子钥匙”，在整个催化过程中发挥着至关重要的作用 。当 TG2 与组蛋白 H3 相遇时，C277 残基首先通过转氨反应与 H3 的 Q5 残基发生亲密 “接触”，两者如同精准匹配的齿轮，相互咬合，形成关键的硫酯中间体 。这一中间体就像是化学反应中的 “活跃分子”，具有高度的反应活性，为后续的反应奠定了基础 。
而生物体内丰富的单胺代谢产物，如 5 - 羟色胺、多巴胺、组胺等，如同一群 “活跃的舞者”，与这个活性中间体展开了一场精彩的 “化学反应之舞” 。它们通过亲核取代反应，如同精准的 “舞者” 找到各自的舞伴，与硫酯中间体紧密结合，最终在底物谷氨酰胺残基的侧链形成稳定的异肽键 。这个异肽键的形成，标志着 H3Q5 单胺化修饰的成功引入，仿佛是在组蛋白 H3 上贴上了一个独特的 “化学标签”，赋予了它全新的功能和调控能力 。
令人惊叹的是，TG2 催化的转氨反应具有独特的可逆性和广谱的底物适应性 。这意味着 TG2 不仅能够像一位勤劳的 “书写者”，将单胺化修饰 “书写” 到组蛋白 H3 的 Q5 位点上，还能够像一位细心的 “擦除者”，在需要的时候将这些修饰从 H3 上移除 。更为神奇的是，它还可以充当一位灵活的 “涂改者”，实现 H3Q5 单胺化修饰的置换 。当细胞内的环境发生变化，或者生物体需要进行特定的生理调节时，TG2 能够根据需求，迅速调整 H3Q5 位点上的单胺化修饰类型，如同一位技艺精湛的画家，在画布上自由地涂抹、修改，以满足细胞对基因表达调控的不同需求 。
这种独特的催化机制使得 TG2 成为了 H3Q5 单胺化修饰的 “全能调控者”，它不仅是 H3Q5 单胺化的 “擦除器”，更是它的 “涂改器蛋白” 。这一发现彻底颠覆了以往人们对组蛋白修饰调控酶的传统认知，为我们深入理解组蛋白单胺化修饰的动态调控过程提供了全新的视角 。它让我们看到了生命在微观层面上的精妙调控机制，每一个分子的相互作用、每一个化学反应的发生，都蕴含着生命的智慧和奥秘 。
在深入探究组蛋白单胺化修饰的征程中，郑庆飞博士等科研人员凭借着敏锐的科学洞察力和扎实的理论基础，在了解了 TG2 对于 H3Q5 单胺化独特的生化调控机制后，大胆地做出了一项具有开创性的预测：一类新型的组蛋白单胺化修饰 ——H3Q5 组胺化（H3Q5his）可能存在 。
这一预测并非凭空臆想，而是基于对 TG2 酶催化特性的深入理解。由于 TG2 催化的转氨反应具有可逆性和广谱的底物适应性，能够与多种单胺代谢产物发生反应，而组胺作为生物体内一种重要的单胺类物质，自然成为了科研人员关注的焦点 。
为了验证这一激动人心的预测，科研人员们迅速投身到紧张而严谨的实验工作中。他们运用了一系列先进的技术手段，其中质谱分析技术犹如一把精准的 “分子尺子”，能够对生物分子的质量和结构进行精确测定 。
在质谱分析实验中，科研人员首先精心制备了肿瘤细胞系和小鼠脑组织的样品。对于肿瘤细胞系，他们采用了标准化的细胞培养和裂解方法，确保能够提取到高质量的蛋白质样本。而对于小鼠脑组织，为了保证样本的完整性和活性，他们在无菌条件下迅速取出脑组织，并进行了精细的处理 。
随后，将这些样品引入质谱仪中。在质谱仪内部，样品分子被离子化，然后根据其质量电荷比在电场和磁场的作用下进行分离 。不同质量的离子会在特定的时间和位置到达检测器，产生独特的信号，这些信号经过数据处理系统的分析和转换，最终形成了质谱图 。
通过对质谱图的仔细解读和分析，科研人员发现了与预期相符的特征峰，这些峰的位置和强度与理论上 H3Q5his 的质量和结构特征高度吻合 。这一结果为 H3Q5his 的存在提供了重要的证据，但科研人员并未满足于此，他们深知科学研究需要严谨的论证和多方面的验证 。
于是，他们又运用了生化分析等手段，进一步对 H3Q5his 进行验证。生化分析实验犹如一场复杂而精细的 “化学舞蹈”，科研人员通过设计一系列巧妙的化学反应，利用特定的抗体和酶，对样品中的 H3Q5his 进行特异性的识别和检测 。
例如，他们使用了能够特异性识别 H3Q5his 修饰位点的抗体，通过免疫印迹实验（Western Blot），观察在样品中是否能够检测到与该抗体特异性结合的条带。如果存在 H3Q5his，那么抗体就会与之结合，在凝胶电泳的结果中呈现出明显的条带 。
经过一系列艰苦而细致的实验验证，科研人员终于成功地证明了 H3Q5his 在肿瘤细胞系和小鼠脑组织中的存在 。这一重大发现犹如一颗璀璨的新星，在组蛋白修饰研究的浩瀚星空中闪耀着独特的光芒，为后续的研究开辟了全新的领域 。它不仅丰富了我们对组蛋白单胺化修饰家族的认识，更为深入探究其在生物体内的功能和调控机制奠定了坚实的基础 。
H3Q5his 这一新型组蛋白单胺化修饰的发现，犹如一把钥匙，开启了一扇通往探索神经奥秘的新大门。科研人员进一步深入研究发现，H3Q5his 在结节乳头核（Tuberomammillary Nucleus; TMN）中扮演着至关重要的角色 。
TMN 位于下丘脑后三分之一处，宛如大脑中的一个神秘 “指挥中心”，它主要由组胺能神经元组成，这些神经元如同精密的 “信号发射器”，释放组胺，在神经调节中发挥着关键作用 。TMN 的功能广泛而重要，涉及对觉醒、学习、记忆、睡眠和能量平衡的精细控制 。
当科研人员将目光聚焦到 TMN 中的 H3Q5his 时，惊奇地发现其动态变化与小鼠的睡眠和神经节律性之间存在着显著的相关性 。为了深入探究这种相关性背后的机制，科研人员运用了先进的结构生物学技术，这一技术就像是一台能够透视分子结构的 “微观显微镜”，让他们能够清晰地观察到 H3Q5his 与其他相关分子之间的相互作用 。
通过结构生物学分析，科研人员发现 H3Q5his 能够通过电荷作用，如同微小的 “电荷磁铁”，抑制 H3K4 甲基转移酶复合体中 WDR5 亚基与 H3 N - 端的结合作用 。这种抑制作用就像是在基因转录的 “高速公路” 上设置了一个 “路障”，阻碍了相关基因的转录进程，进而实现了对于神经节律性相关基因的转录调控作用 。
与之相反，H3Q5ser 却能通过增强 WDR5 亚基与 H3 N - 端的结合作用，如同给基因转录的 “引擎” 添加了燃料，促进相关基因的转录，实现相反的基因调控作用 。这种 H3Q5his 和 H3Q5ser 之间相互制衡的调控机制，就像是一个精密的 “分子开关”，精准地调节着神经节律性相关基因的表达，确保神经系统的正常功能和节律性 。
为了进一步验证这一调控机制，科研人员还进行了一系列的功能实验。他们通过基因编辑技术，如同精准的 “分子剪刀”，对小鼠体内的相关基因进行了敲除或过表达操作，观察小鼠在睡眠、觉醒、学习和记忆等行为方面的变化 。
结果发现，当 H3Q5his 的表达水平发生改变时，小鼠的睡眠模式和神经节律性出现了明显的异常 。例如，当 H3Q5his 的表达受到抑制时，小鼠的睡眠时间明显减少，觉醒时间延长，学习和记忆能力也受到了显著影响 。这些实验结果有力地证明了 H3Q5his 在调控神经节律性方面的关键作用 。
H3Q5his 在 TMN 中的动态变化通过独特的表观遗传学调控机制，对神经节律性相关基因的转录产生重要影响，进而在维持小鼠的睡眠和神经节律性方面发挥着不可或缺的作用 。这一发现为我们深入理解神经系统的生理功能和疾病机制提供了全新的视角，也为未来治疗神经功能紊乱相关疾病，如失眠、睡眠障碍等，提供了潜在的治疗靶点和方向 。
在探索组蛋白单胺化修饰与神经节律性的紧密联系这一征程中，科研人员如同执着的解谜者，深入探究 H3Q5his 和 H3Q5ser 对神经节律性相关基因转录的调控作用 。
研究发现，H3Q5his 在这一过程中扮演着 “基因转录抑制者” 的重要角色 。在结节乳头核（TMN）中，当 H3Q5his 的水平发生变化时，一系列与神经节律性密切相关的基因转录受到显著影响 。这些基因如同精密时钟的重要 “齿轮”，参与调控着生物体的睡眠 - 觉醒周期、日常活动节律等重要生理过程 。H3Q5his 通过抑制这些基因的转录，就像是给时钟的齿轮加上了 “阻力”，减缓了其运转速度，从而对神经节律性产生重要影响 。
与之相反，H3Q5ser 则宛如一位 “基因转录激活者” 。它能够促进神经节律性相关基因的转录，如同给时钟的齿轮注入了 “动力”，使其更加顺畅地运转 。当 H3Q5ser 水平升高时，相关基因的转录活动明显增强，这有助于维持正常的神经节律性 。例如，在小鼠的实验中，当人为增加 H3Q5ser 的修饰水平时，小鼠的睡眠 - 觉醒周期更加规律，日常活动也表现出正常的节律性 。
为了进一步揭示 H3Q5his 和 H3Q5ser 对神经节律性相关基因转录的调控机制，科研人员采用了先进的转录组学技术 。这一技术就像是一台能够扫描细胞内所有基因转录情况的 “分子扫描仪”，能够全面、系统地分析基因表达的变化 。通过对不同组蛋白单胺化修饰水平下的细胞进行转录组学分析，科研人员发现，H3Q5his 和 H3Q5ser 对基因转录的调控并非随机进行，而是具有高度的特异性 。它们能够精准地靶向特定的基因，通过与基因启动子区域的特定序列相互作用，或者招募相关的转录调控因子，来实现对基因转录的促进或抑制作用 。
这些研究结果表明，H3Q5his 和 H3Q5ser 在调控神经节律性相关基因转录方面发挥着截然不同但又相互协调的作用 。它们就像是一对精密的 “分子开关”，根据生物体的生理需求，精准地调节基因的表达，从而确保神经系统的正常节律性 。这一发现为我们深入理解神经节律性的调控机制提供了全新的视角，也为治疗因神经节律紊乱引发的相关疾病，如失眠、昼夜节律失调等，提供了潜在的干预靶点和治疗策略 。
在深入探究 H3Q5his 和 H3Q5ser 对基因表达的调控机制时，科研人员发现电荷作用在其中扮演着至关重要的角色，宛如一把 “神奇的钥匙”，解锁了基因表达调控的奥秘 。
H3Q5his 的结构中，组胺基带有正电荷，这一独特的电荷特性使其成为影响基因表达的关键因素 。当 H3Q5his 存在于组蛋白 H3 上时，其带正电荷的组胺基与 H3K4 甲基转移酶复合体中 WDR5 亚基的 H3 结合口袋中带正电荷的赖氨酸残基之间，如同两个相互排斥的 “小磁铁”，产生强烈的排斥作用 。这种排斥作用就像是在 WDR5 亚基与 H3 N - 端之间设置了一道无形的 “屏障”，极大地阻碍了 WDR5 亚基与 H3 N - 端的结合 。
由于 WDR5 亚基在 H3K4 甲基化过程中起着不可或缺的 “桥梁” 作用，它的结合受阻直接导致 H3K4 甲基转移酶复合体无法正常发挥功能，进而抑制了 H3K4 的甲基化过程 。而 H3K4 甲基化通常与基因的激活状态密切相关，因此，H3Q5his 通过这种电荷介导的作用机制，间接实现了对基因表达的抑制 。
与 H3Q5his 的抑制作用相反，H3Q5ser 能够通过增强 WDR5 亚基与 H3 N - 端的结合作用，促进基因表达 。尽管 H3Q5ser 的具体电荷作用机制尚未完全明确，但研究推测，其结构可能通过与 WDR5 亚基或其他相关蛋白发生特异性的相互作用，改变了蛋白质之间的结合亲和力，从而增强了 WDR5 亚基与 H3 N - 端的结合稳定性 。这种增强的结合作用就像是给 WDR5 亚基与 H3 N - 端之间的 “连接桥梁” 加固了 “桥墩”，使得 H3K4 甲基转移酶复合体能够更加高效地催化 H3K4 的甲基化反应，进而促进相关基因的转录激活 。
为了验证电荷作用在 H3Q5his 和 H3Q5ser 调控基因表达中的关键作用，科研人员进行了一系列巧妙的实验 。他们通过对 H3Q5his 和 H3Q5ser 的结构进行精确的化学修饰，改变其电荷特性，然后观察对基因表达的影响 。在一项实验中，科研人员利用化学合成技术，制备了带有不同电荷修饰的 H3Q5his 类似物 。将这些类似物引入细胞后，通过检测相关基因的表达水平，发现当组胺基的正电荷被中和或改变时，H3Q5his 对基因表达的抑制作用明显减弱或消失 。这一结果有力地证明了电荷作用在 H3Q5his 调控基因表达中的核心地位 。
对于 H3Q5ser，科研人员通过基因编辑技术，对 WDR5 亚基中与 H3Q5ser 相互作用的关键氨基酸残基进行突变，改变其与 H3Q5ser 的结合能力 。结果发现，当这些关键氨基酸残基发生突变后，H3Q5ser 对基因表达的促进作用显著降低 。这进一步表明，H3Q5ser 与 WDR5 亚基之间的相互作用，以及由此产生的对基因表达的调控作用，与电荷介导的相互作用密切相关 。
电荷作用在 H3Q5his 和 H3Q5ser 对基因表达的调控中起着关键的决定性作用 。这种基于电荷的分子间相互作用机制，为我们深入理解组蛋白单胺化修饰的表观遗传学调控功能提供了重要的理论依据，也为未来开发基于这一机制的新型药物和治疗策略，用于干预神经节律紊乱相关疾病，开辟了新的研究方向 。
郑庆飞博士等科研人员的这一研究成果，在组蛋白修饰领域犹如一颗重磅炸弹，引发了一场理论上的革命，为我们理解生命的遗传调控机制提供了全新的视角和丰富的知识宝库 。
在组蛋白修饰的 “大家族” 中，单胺化修饰曾是一个神秘的 “小众成员”，其动态调控机制长期以来犹如被层层迷雾所笼罩。而此次研究如同一位勇敢的 “破雾者”，首次清晰地揭示了组蛋白单胺化动态过程的生化调控机制 。明确了 TG2 这一关键酶在其中扮演的 “全能角色”，它不仅是单胺化修饰的 “书写者”，能够将单胺分子精准地 “书写” 到组蛋白 H3 的 Q5 位点上，还是一位细心的 “擦除者”，在需要时能够将这些修饰从 H3 上巧妙地移除，更是一位灵活的 “涂改者”，可以实现单胺化修饰的置换 。这一发现彻底颠覆了以往人们对组蛋白修饰调控酶的传统认知，为组蛋白修饰调控机制的研究开辟了全新的方向 。
对于新型组蛋白单胺化修饰 ——H3Q5 组胺化的发现，无疑为组蛋白修饰家族增添了一位重要的 “新成员” 。这一发现不仅丰富了我们对组蛋白单胺化修饰类型的认识，还为深入探究组蛋白修饰与基因表达调控之间的复杂关系提供了新的研究对象和线索 。在此之前，我们对组蛋白修饰的认识主要集中在常见的甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰类型上，而 H3Q5 组胺化的出现，犹如在组蛋白修饰的画卷上增添了一抹绚丽的色彩，拓展了我们对组蛋白修饰多样性的理解 。
H3Q5his 在结节乳头核（TMN）中的动态变化与小鼠的睡眠和神经节律性之间存在显著相关性的发现，更是为我们深入理解神经系统的生理功能和调控机制提供了重要的理论依据 。它揭示了组蛋白修饰在神经系统中的重要作用，表明组蛋白修饰不仅仅是一种表观遗传标记，更是一种能够直接参与神经功能调控的关键因素 。这一发现将组蛋白修饰与神经生物学紧密联系在一起，为神经科学领域的研究开辟了新的方向，促使科学家们进一步探索组蛋白修饰在神经系统疾病发生发展过程中的作用机制 。
这一研究成果在基础研究领域的重大突破，将对整个生命科学领域产生深远的影响。它为后续的研究提供了坚实的理论基础，激发了更多科研人员对组蛋白修饰领域的研究兴趣，有望推动该领域的研究取得更加丰硕的成果 。
这一研究成果在临床应用领域展现出了令人瞩目的潜力，为治疗神经功能紊乱相关疾病带来了新的希望和曙光 。
神经功能紊乱疾病，如失眠、抑郁症、双相情感障碍和神经退行性疾病等，严重影响着患者的生活质量和身心健康 。这些疾病的发病机制复杂多样，目前的治疗方法往往存在局限性，无法满足患者的需求 。而郑庆飞博士等的研究成果，为我们提供了一种全新的治疗思路和潜在靶点 ——TG2 。
由于 TG2 在组蛋白单胺化修饰的动态调控过程中起着核心作用，通过调节 TG2 的活性，我们或许能够精准地调控组蛋白单胺化修饰的水平，进而影响神经节律性相关基因的表达，最终实现对神经功能紊乱疾病的有效治疗 。例如，对于失眠患者，我们可以开发一种针对 TG2 的药物，通过抑制 TG2 的活性，减少 H3Q5his 的生成，从而增强 WDR5 亚基与 H3 N - 端的结合作用，促进神经节律性相关基因的正常表达，帮助患者恢复正常的睡眠节律 。
这一治疗策略具有高度的特异性和针对性，相较于传统的治疗方法，有望减少副作用的发生，提高治疗效果 。传统的治疗神经功能紊乱疾病的药物，往往是通过调节神经递质的水平或作用于神经受体来发挥作用，这种治疗方式虽然在一定程度上能够缓解症状，但由于缺乏对疾病根本机制的深入理解，常常会带来一系列副作用 。而以 TG2 为靶点的治疗方法，则是从疾病的根源 —— 组蛋白修饰调控机制入手，通过精准调节基因表达，实现对疾病的治疗，具有更好的治疗前景 。
这一研究成果还有望为开发新型抗抑郁药物提供重要的理论支持 。抑郁症是一种常见的精神障碍疾病，其发病机制与神经递质失衡、神经可塑性改变以及表观遗传调控异常等多种因素密切相关 。TG2 在血清素循环中扮演着重要角色，而血清素是一种与抑郁症密切相关的神经递质 。通过调节 TG2 的活性，我们或许能够调节血清素的水平及其信号传导路径，从而改善抑郁症患者的症状 。这为开发更加安全、有效的抗抑郁药物提供了新的方向，有望为广大抑郁症患者带来福音 。
虽然目前将这一研究成果转化为临床应用还面临着诸多挑战，如药物研发的复杂性、临床试验的安全性和有效性验证等，但这一研究无疑为我们指明了方向，为未来的临床治疗带来了无限的可能性 。随着科学技术的不断进步和研究的深入开展，我们有理由相信，在不久的将来，基于这一研究成果的新型治疗方法将能够应用于临床，为神经功能紊乱疾病患者带来新的希望和生机 。
展望未来，组蛋白单胺化领域的研究前景广阔，充满了无限的可能性 。在脑科学领域，深入探究组蛋白单胺化修饰在其他脑区的分布和功能，将为我们揭示大脑复杂功能的奥秘提供更多线索 。例如，海马体作为大脑中与学习、记忆密切相关的重要脑区，组蛋白单胺化修饰是否在其中发挥着关键作用？它又是如何参与到记忆的形成、巩固和提取过程中的？这些问题都亟待科学家们去深入探索 。
研究组蛋白单胺化修饰在神经发育过程中的动态变化和调控机制，对于我们理解神经系统的发育和疾病的发生发展具有重要意义 。在胚胎发育过程中，组蛋白单胺化修饰是否参与了神经干细胞的分化和神经回路的形成？如果其调控出现异常，是否会导致神经发育障碍性疾病的发生？通过对这些问题的研究，我们有望为神经发育疾病的预防和治疗提供新的靶点和策略 。
组蛋白单胺化修饰与其他神经功能，如情绪调节、认知功能等，之间的关系也值得深入研究 。情绪障碍疾病，如抑郁症和焦虑症，严重影响着人们的心理健康。组蛋白单胺化修饰是否在这些疾病的发病机制中扮演着重要角色？通过调节组蛋白单胺化修饰，是否能够改善患者的情绪状态和认知功能？这些研究将为开发新型的精神疾病治疗药物提供重要的理论依据 。
技术创新始终是推动科学研究前进的强大动力，在组蛋白修饰的研究征程中，先进的技术手段犹如锋利的 “宝剑”，为我们斩断重重迷雾，揭示其中的奥秘 。
在组蛋白单胺化修饰的检测技术方面，未来需要进一步提高检测的灵敏度和特异性 。现有的检测方法，如质谱分析和抗体识别等，虽然在一定程度上能够满足研究需求，但仍存在一些局限性 。例如，质谱分析需要复杂的样品制备和仪器设备，且对低丰度的修饰检测灵敏度有限；抗体识别则依赖于高质量的特异性抗体，而开发和筛选特异性抗体往往需要耗费大量的时间和精力 。因此，研发更加灵敏、便捷、高效的检测技术迫在眉睫 。
单细胞水平的组蛋白修饰分析技术的发展，将为我们深入了解细胞异质性和个体细胞的功能提供有力支持 。在神经系统中，不同类型的神经元和神经胶质细胞具有独特的功能和基因表达模式，而组蛋白修饰在其中起着关键的调控作用 。通过单细胞组蛋白修饰分析技术，我们可以精准地解析单个细胞中的组蛋白修饰图谱，揭示不同细胞类型之间的修饰差异，从而更好地理解神经系统的细胞组成和功能调控机制 。
随着基因编辑技术的不断创新和完善，如 CRISPR - Cas 系统的进一步优化，我们将能够更加精准地对组蛋白单胺化修饰相关基因进行编辑和调控 。这将有助于我们深入研究组蛋白单胺化修饰的功能和机制，通过在细胞模型和动物模型中进行基因敲除、敲入或点突变等操作，观察组蛋白单胺化修饰的变化对基因表达、细胞功能和生物体表型的影响 。基因编辑技术还可以为开发基于基因治疗的新型治疗方法提供可能，通过纠正组蛋白单胺化修饰相关基因的突变，为治疗神经功能紊乱等疾病带来新的希望 。
结构生物学技术的发展，如冷冻电镜技术的不断突破，将使我们能够更加清晰地解析组蛋白单胺化修饰与相关蛋白复合物的三维结构 。这将有助于我们深入理解组蛋白单胺化修饰的作用机制，揭示其与其他蛋白质之间的相互作用方式和分子识别机制 。通过对这些结构信息的分析，我们可以设计出更加精准的小分子抑制剂或激活剂，靶向作用于组蛋白单胺化修饰相关的酶或蛋白复合物，为药物研发提供重要的结构基础 。
技术创新将在未来组蛋白修饰研究中发挥至关重要的作用 。它将为我们提供更加先进、精准的研究工具，帮助我们深入探索组蛋白单胺化修饰的奥秘，推动该领域的研究取得更加辉煌的成就，为人类健康事业的发展做出更大的贡献 。
简而言之，表观遗传学调控指的是生命体在不影响遗传物质DNA本身序列的前提下通过调控基因转录进而影响表型的过程。常见的表观遗传学调控包括DNA后修饰，RNA转录后修饰和组蛋白翻译后修饰等。组蛋白的翻译后修饰（也被称为组蛋白密码，Histone Code）在表观遗传学调控中扮演着至关重要的角色，常见的组蛋白翻译后修饰（例如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等）直接参与了对基因转录的调控(激活或沉默)、常染色质和异染色质的相互转变、DNA损伤修复等重要的生理和病理过程。
近年来,一类由常见神经递质引发的新型组蛋白翻译后修饰被发现和报道【1,2】,即组蛋白H3第五个氨基酸（谷氨酰胺）的单胺化（Monoaminylation）。目前已经报道的组蛋白单胺化类型包括5-羟色胺化（H3Q5ser）【2】和多巴胺化（H3Q5dop）【2】,两者对于不同脑区的基因转录具有重要的表观遗传学调控作用。在前期的工作中，人们发现谷氨酰胺转胺酶2（Transglutaminase 2, TG2）是H3Q5单胺化的“书写器”（Writer）【1】，但是长期以来该组蛋白翻译后修饰的“擦除器”（Eraser）和动态调控过程一直不为人知。
2025年1月8日，郑庆飞博士等在Nature杂志上发表了题为Bidirectional histone monoaminylation dynamics regulate neural rhythmicity的研究论文，首次报道了组蛋白单胺化动态过程的生化调控机制及其在神经节律性的作用。
在前期的研究工作中，普渡大学药学院的郑庆飞课题组开发了一系列的化学生物学工具，他们通过生物正交反应特异性地标记和富集了不同种类生物样本中的组蛋白单胺化翻译后修饰，并首次发现组蛋白H3Q5的单胺化修饰在肿瘤细胞中大量积累并通过多种机理起到了重要的表观遗传学调控作用【3-5】。在本研究中，郑庆飞博士等首先通过化学生物学手段实现了对于H3Q5ser的动态检测（图1）。
图1 通过化学生物学标记的手段对于H3Q5ser的动态进行检测
在此基础上，他们通过一系列的生物化学和细胞生物学手段证实了TG2的关键催化残基C277通过转氨反应与H3的Q5残基形成关键硫酯中间体，该活性中间体能够与生物体内的单胺代谢产物（5-羟色胺、多巴胺、组胺等）发生亲核取代反应（图2），最终在底物谷氨酰胺残基的侧链形成稳定的异肽键（Isopeptide Bond），而由于TG2催化的转氨反应具有可逆性和广谱的底物适应性，H3Q5单胺化的引入、移除和置换均可由TG2独自催化调控完成。这表明TG2不仅仅是H3Q5单胺化的“擦除器”还是它的“涂改器蛋白”（Rewriter/Exchanger）。
图2 H3Q5单胺化的引入、移除和置换均可由TG2通过可逆的转氨反应独自催化调控完成
在了解了TG2对于H3Q5单胺化独特的生化调控机制之后，作者预测了一类新型的组蛋白单胺化，即H3Q5组胺化（H3Q5his），并通过质谱分析和生化分析等手段成功证明了其在肿瘤细胞系和小鼠脑组织中的存在。同时，作者发现H3Q5his在结节乳头核（Tuberomammillary Nucleus; TMN）。TMN是位于下丘脑后三分之一处的“组胺能核”，主要由组胺能神经元（即组胺释放神经元）组成，主要涉及对觉醒、学习、记忆、睡眠和能量平衡的控制。作者随后发现，TMN中H3Q5his的动态变化与小鼠的睡眠和神经节律性具有显著相关。他们通过进一步的结构生物学和转录组学分析，阐明了H3Q5his通过电荷作用抑制H3K4甲基转移酶复合体中WDR5亚基与H3 N-端的结合作用，进而实现对于神经节律性相关基因的转录调控作用；反之，H3Qser却能通过增强WDR5亚基与H3 N-端的结合作用，实现相反的基因调控作用（图3）。
图3 H3Q5his和H3Q5ser的动态变化对于神经节律性的表观遗传学调控作用
参考文献
1. Farrelly, L. A., Thompson, R. E., Zhao, S., Lepack, A. E., Lyu, Y., Bhanu, N. V., ... & Maze, I. (2019). Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3. Nature, 567(7749), 535-539.
2. Lepack, A. E., Werner, C. T., Stewart, A. F., Fulton, S. L., Zhong, P., Farrelly, L. A., ... & Maze, I. (2020). Dopaminylation of histone H3 in ventral tegmental area regulates cocaine seeking. Science, 368(6487), 197-201.
3. Zhang, N., Wu, J., Hossain, F., Peng, H., Li, H., Gibson, C., ... & Zheng, Q. (2024). Bioorthogonal labeling and enrichment of histone monoaminylation reveal its accumulation and regulatory function in cancer cell chromatin. Journal of the American Chemical Society, 146(24), 16714-16720.
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5. Zhang, N., Wu, J., Gao, S., Peng, H., Li, H., Gibson, C., ... & Zheng, Q. (2024). pH-Controlled chemoselective rapid azo-coupling reaction (CRACR) enables global profiling of serotonylation proteome in cancer cells. Journal of Proteome Research, 23(10), 4457-4466.
来源：医学顾事