摘要：2023 年，IQVIA 发布的一项观察性研究报告称，男性在精子发生（spermatogenesis）期间接受丙戊酸盐治疗，所生育的子女罹患神经发育障碍（NDDs）的风险升高。2024 年 1 月，欧洲药品管理局（EMA）建议，针对接受丙戊酸盐治疗的男性患者采

2023 年，IQVIA 发布的一项观察性研究报告称，男性在精子发生（spermatogenesis）期间接受丙戊酸盐治疗，所生育的子女罹患神经发育障碍（NDDs）的风险升高。2024 年 1 月，欧洲药品管理局（EMA）建议，针对接受丙戊酸盐治疗的男性患者采取预防措施。

然而在 2024 年，使用 IQVIA 相同数据的一个子集，来自丹麦奥胡斯大学的一组研究者未能复现 IQVIA 的研究结果。在这一背景下，这些研究者对数据进行了额外分析，旨在澄清两项研究结果之间的冲突。新研究近期发表于 JAMA Netw Open. （影响因子 10.5，Q1）。

本项全国性队列研究中，研究者使用丹麦国家登记系统追踪了 1997-2017 年在丹麦出生的全部单胎活产儿，最终纳入 1,180,308 名儿童的数据。通过将药物暴露窗口期定义为末次月经前 120 天至其后 14 天，研究锁定了父亲在精子发生期使用丙戊酸盐单药治疗的 961 名儿童（男性 52.1%）作为暴露组，并以父亲使用拉莫三嗪或左乙拉西坦的 1,401 名儿童作为活性药物对照组。

旨在诊断子代 NDDs 的随访持续至 2018 年底，中位随访时间分别长达 10.6 年（丙戊酸盐组）与 5.5 年（对照组）。此外，研究者开展了多达 12 项敏感性分析，以验证结果的稳健性。

主要分析显示，父亲使用丙戊酸盐与子代罹患 NDDs 的总体风险无显著相关性（校正风险比[aHR]=1.02; 95%CI 0.67-1.54）。

针对 NDDs 具体种类的分析显示，相比于对照，丙戊酸盐组儿童的智力发育障碍风险虽然呈现数值上的升高（aHR=1.85; 95%CI 0.72-4.76），但未达统计学显著性意义；孤独症谱系障碍（aHR=0.69; 95%CI 0.37-1.28）和注意缺陷多动障碍（aHR=0.60; 95%CI 0.33-1.12）甚至呈现风险降低的趋势。

尤为关键的是，一系列敏感性分析，包括将暴露窗口缩窄至末次月经前 60 天（aHR=0.96; 95%CI 0.62-1.49）、按年龄分段随访（1-6岁, aHR=1.30; >6岁, aHR=0.89）、高/低剂量分层（>1000 mg/日, aHR=0.99）等，所有结果均与主分析一致。

值得注意的亚组是，当分析限定于父亲罹患不明原因癫痫时，子代罹患 NDDs 的总体风险显著升高（aHR=2.48; 95%CI 1.13-5.44）。然而，该信号在调整时间混杂因素（出生年份）后也失去了统计学效力（aHR=2.33; 95%CI 1.00-5.44; P=0.051），强烈提示观察到的相关性可能源自未被测量的遗传或环境混杂因素，而非药物本身的作用。

为直接回应 IQVIA 研究的结果，研究者严格复现其方法学设计，包括排除父母罹患 NDDs/先天畸形的子代、排除母亲罹患癫痫的子代、12 周岁终止随访等方案。所有尝试均未能复现 IQVIA 报告中的阳性信号，aHR 介于 0.60-1.42 之间，所有 95%CI 均跨 1。

研究者指出，本项研究的结果与 2024 年该团队的研究及其他团队开展的另一项系统综述一致，即父亲在受孕时接触抗癫痫药物不太可能给后代带来重大的风险。研究者强烈要求数据完全透明，包括尽快公布 IQVIA 研究的分析代码，并对该研究进行同行评审。

文献索引：Christensen J, Trabjerg BB, Dreier JW. Risk of Neurodevelopmental Disorders and Paternal Use of Valproate During Spermatogenesis. JAMA Netw Open. 2025 May 1;8(5):e2512139.

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来源：医脉通神经科