甘露教授：HDAC抑制剂的选择策略

摘要：随着医学科技的飞速发展，肿瘤治疗领域正经历着前所未有的变革。尤其是在乳腺癌的治疗中，新型药物的不断涌现为患者带来了更多的生存希望。其中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）作为一类表观遗传调控药物，在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中展现出了一定优势。本文中

编者按：随着医学科技的飞速发展，肿瘤治疗领域正经历着前所未有的变革。尤其是在乳腺癌的治疗中，新型药物的不断涌现为患者带来了更多的生存希望。其中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）作为一类表观遗传调控药物，在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中展现出了一定优势。本文中，我们特邀请重庆医科大学附属第一医院甘露教授深入探讨HDACi的作用机制及其在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的选择策略，重点分析恩替司他（EntinOStat）和西达本胺的临床研究数据，并总结HDACi在疗效、安全性和用药便利性方面的优势。

表观遗传学的发展历程及HDACi的机制与地位

1、表观遗传学的发展历程

表观遗传学（Epi-genetics）是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达可遗传变化的一门遗传学分支学科。自英国Conrad Waddington教授于1942年首次提出表观遗传学的概念，并指出遗传与表观遗传的相对性即基因型和表型的相对关系以来，该领域经历了快速发展[1]。表观遗传学的主要研究内容包括：DNA/RNA甲基化、组蛋白修饰、核小体定位、非编码RNA和染色质三维结构等。这些表观修饰构成了生物个体特异性的表观基因组，也为细胞多样性提供了一种调节机制[2]。

长期以来，肿瘤被认为是一种由癌基因和抑癌基因突变驱动的遗传性疾病。然而在过去的三十多年里，随着高通量测序等新兴技术的快速发展，表观遗传变化被越来越多的认为是另一个主要的致癌因素。越来越多的研究表明表观遗传修饰与癌症的发生发展密切相关[2]。表观遗传修饰是调节基因表达而不改变DNA序列本身的过程。癌症中的表观遗传失调通常包括表观遗传修饰酶的突变和/或异常表达以及相关辅因子水平的改变，它们通过改变染色质的结构和动力学从而导致基因表达的改变，最终促进肿瘤的发生和进化[3]。

2、HDACi的机制与地位

组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，HDAC）是一类影响肿瘤表观遗传学改变的关键修饰酶，其功能是去除组蛋白的乙酰化酶-N-乙酰化赖氨酸中的乙酰基。HDAC参与肿瘤细胞生长与表达调控等诸多过程，是表观遗传学中抗肿瘤药物设计的重要靶点[4]。HDAC介导的组蛋白乙酰化水平降低是常见的表观遗传异常，靶向抑制HDAC可逆转乙酰化失调[5]。HDACi通过调节组蛋白乙酰化水平，影响染色质结构和基因转录，从而实现对肿瘤细胞生长和增殖的抑制。对于表观遗传学异常导致的多种内分泌耐药模式，该类药物在乳腺癌治疗领域展现出了一定的潜力[6]。

近年来，随着基因组学研究的不断深入，乳腺癌的基因突变特征逐渐受到关注。通过深入研究这些基因突变的差异，可以更好地理解乳腺癌的发病机制，为制定更有效的治疗策略提供指导。HDACi独特的作用机制在乳腺癌治疗中表现出了一定优势。恩替司他、西达本胺的基础研究表明，其可以通过抑制HDAC上调p21表达从而增强CDK4/6i的疗效[7]；同时临床前研究提示，HDACi诱导促细胞凋亡蛋白表达，导致细胞凋亡，从而和CDK4/6i起到协同作用；此外，还可以通过降低激活蛋白（AP-1）转录活性解决CDK4/6i耐药[8]。因此，HDACi在肿瘤治疗中的具有独特的治疗地位，它们不仅能够单独使用，还能与其他抗肿瘤药物联合应用，产生协同增效的效果。HDACi和免疫检查点阻断针对不同的免疫亚群具有不同的作用机制。因此，HDACi与免疫检查点阻断联合使用可能具有协同抗肿瘤作用[9]。

HDACi在乳腺癌中的研究进展

在HDACi不同的联合治疗方案探索中，恩替司他或西达本胺联合内分泌治疗HR+乳腺癌的研究均取得了阳性结果[10]。

恩替司他是针对HDACⅠ类的新型口服HDAC抑制剂。在EOC103A3101研究中[11]，恩替司他联合依西美坦显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS）。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入了354名HR+/HER2-、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。患者按2:1的比例随机分组，分别接受恩替司他联合依西美坦（恩替司他组）或安慰剂联合依西美坦治疗（安慰剂组）。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS，次要研究终点为研究者评估的PFS、OS、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、安全性等。

研究结果显示，恩替司他能显著延长患者的中位PFS。恩替司他组的中位PFS为6.32个月，显著优于安慰剂组的3.72个月（HR 0.76；95%CI：0.58～0.98，P=0.046）。亚组分析显示，CDK4/6i耐药患者和既往接受过解救化疗的患者中，恩替司他治疗组也取得了同样的获益。

OS方面，恩替司他组的中位OS达到38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月（HR 0.83；95%CI：0.62～1.10，P=0.184）。

安全性方面，恩替司他组的主要不良反应为血液学毒性，常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少（43.8%）、血小板减少（8.5%）、白细胞减少（6.4%）、贫血（3.4%）。

西达本胺（Chidamide）是针对HDACⅠ类和Ⅱ类的选择性抑制剂[10]，Ⅲ期ACE研究[12]证实了西达本胺联合依西美坦用于HR+/HER2-、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效。在内分泌耐药的绝经后HR+晚期乳腺癌中，西达本胺联合依西美坦治疗较依西美坦的mPFS得到明显改善，为7.4个月vs 3.8个月（HR=0.75；95%CI：0.58～0.98，P=0.033）；但OS为30.3个月vs 30.3个月（HR=1.050；95%CI：0.798～1.383，P=0.7259），未显示差异。

△ACE研究OS结果

安全性方面，西达本胺常见的≥3级TRAE发生率为76%，常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少（51%）、血小板减少（27%）、白细胞减少（18.9%）、贫血（4%）。

EOC103A3101研究和ACE研究既存在相似之处又有不同点：1、两项研究入组的患者均为内分泌治疗耐药人群，但EOC103A3101研究中入组的人群包含绝经前和绝经后人群，而ACE研究入组的人群为绝经后人群；2、两项研究PFS表现相似，但在OS方面，EOC103A3101研究结果显示，恩替司他组较安慰剂组OS延长超过9个月，虽然数据未完全成熟，但显示出生存获益趋势；而ACE研究则显示，两组患者OS获益相当，未有差异。另外，在安全性方面，从数值上来看恩替司他的不良事件发生率较低，但由于这两项研究并非头对头对比，因此在解读这一结果时应持谨慎态度。总之，此两项研究证实了HDACi在HR+晚期乳腺癌中的疗效及安全性。

HDACi使用便捷，为患者提供更多治疗选择

西达本胺每周服药两次即可，而恩替司他的半衰期更长（达61.9小时），每周仅需服用一次，进一步提高了患者的用药便利性。这种低频率的用药方式不仅有助于减少患者的用药负担，还能提高患者的治疗依从性，从而确保治疗效果的最大化。

综上所述，HDAC抑制剂作为表观遗传调控药物，具有独特的作用机制，在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中展现出了较好的疗效，可管、可控的安全性以及极大的用药便利性。基于此，《2025年CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本》中，对于二线及后线既往使用过CDK4/6i的患者，纳入了HDAC抑制剂恩替司他/西达本胺+ET。未来，随着表观遗传学研究的不断深入和HDAC抑制剂的不断探索，我们期待HDAC抑制剂能够为更多患者带来生存获益和生活质量的提升。

参考文献：

1、朱建幸. 表观遗传学基础和围产医学发展[J]. 中华围产医学杂志,2012,15(02)：80-84. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2012.02.005

2、Jingwen Zhang,Qian Xu,Guoliang Li. Epigenetics in the genesis and development of cancers[J]. Hereditas(Being), 2019. 41(7): 567-581

3、Linchong Sun, Huafeng Zhang, Ping Gao, Metabolic reprogramming and epigenetic modifications on the path to cancer, Protein & Cell, Volume 13, Issue 12, December 2022, Pages 877–919, https://doi.org/10.1007/s13238-021-00846-7

4、Garcia-Martinez L,Zhang YS, Nakata Y,et al. Epigenetic mechan-isms in breast cancer therapy and resistancelJ]. Nat Commun,2021,12(1):1786.

5、Shi et al. Journal of Hematology & Oncology (2024) 17:37

6、Garcia-Martinez, Liliana et al. “Epigenetic mechanisms in breast cancer therapy and resistance.” Nature communications vol. 12,1 1786. 19 Mar. 2021, doi:10.1038/s41467-021-22024-3

7、Pandey, Kamal et al. “Molecular mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors in breast cancer: A review.” International journal of cancer vol. 145,5 (2019): 1179-1188. doi:10.1002/ijc.32020

8、Papadimitriou, Marios C et al. “Resistance to CDK4/6 inhibition: Mechanisms and strategies to overcome a therapeutic problem in the treatment of hormone receptor-positive metastatic breast cancer.” Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research vol. 1869,12 (2022): 119346. doi:10.1016/j.bbamcr.2022.119346

9、Tomita, Y., Lee, M. J., Lee, S., Tomita, S., Chumsri, S., Cruickshank, S., … Trepel, J. B. (2016). The interplay of epigenetic therapy and immunity in locally recurrent or metastatic estrogen receptor-positive breast cancer: Correlative analysis of ENCORE 301, a randomized, placebo-controlled phase II trial of exemestane with or without entinostat. OncoImmunology, 5(11). https://doi.org/10.1080/2162402X.2016.1219008

10、王佳妮, 李青, 徐兵河. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂在HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(17): 897-900. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230580

11、Xu, Binghe et al. “Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.” Acta pharmaceutica Sinica. B vol. 13,5 (2023): 2250-2258. doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001

12、Zhang Q, Li W, Hu X, et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer: a long-term safety and overall survival update from the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Transl Breast Cancer Res. 2023;4:18. Published 2023 Jul 30. doi:10.21037/tbcr-23-31