摘要：在生命科学的广袤研究领域中，衰老机制的探索一直占据着至关重要的地位。衰老是众多慢性疾病的核心致病因素，随着全球老龄化进程的加速，深入解析衰老的内在机制，并以此为基础发展出预防和治疗衰老相关疾病的有效策略，已成为科学界刻不容缓的使命。这不仅关系到个体生命质量的提

在生命科学的广袤研究领域中，衰老机制的探索一直占据着至关重要的地位。衰老是众多慢性疾病的核心致病因素，随着全球老龄化进程的加速，深入解析衰老的内在机制，并以此为基础发展出预防和治疗衰老相关疾病的有效策略，已成为科学界刻不容缓的使命。这不仅关系到个体生命质量的提升，更对整个社会的健康发展具有深远意义。衰老细胞在体内的不断积累，如同悄然堆积的 “定时炸弹”，是机体衰老最为显著的标志之一。越来越多的研究表明，清除这些衰老细胞，或者有效抑制其相关分泌表型，或许是延缓衰老进程、防治各类衰老相关疾病的关键 “钥匙”。

2025 年 1 月 3 日，清华大学生命学院的邓海腾课题组在国际顶尖期刊《衰老细胞》（Aging Cell）上发表了一篇具有里程碑意义的研究论文，题为 “Tgm2 催化 IκBα 共价交联驱动 NF-κB 核转位增强小胶质细胞衰老相关分泌表型” （Tgm2-catalyzed covalent crosslinking of IκBα drives NF-κB nuclear translocation to promote SASP in senescent microglia）。这一研究成果犹如一颗璀璨的新星，在衰老研究领域引发了广泛关注。

课题组成员李志强博士在研究初期，便敏锐地捕捉到一个关键线索。他通过大量的实验观察发现，Tgm2 蛋白在衰老小鼠的小胶质细胞中呈现出高表达的状态。这一现象并非偶然，在后续构建的衰老细胞模型中，Tgm2 蛋白的表达水平同样显著上调。这一发现无疑为整个研究打开了一扇关键的大门，研究人员意识到，Tgm2 蛋白或许在小胶质细胞的衰老过程中扮演着至关重要的角色。

为了深入探究 Tgm2 蛋白的作用机制，研究团队展开了一系列深入而细致的研究。他们运用先进的生物技术手段，对小胶质细胞进行了全方位的剖析。结果发现，在小胶质细胞内部，Tgm2 蛋白就如同一位 “神秘的操控者”，催化着核因子 κB 抑制蛋白 α（IκBα）的 K22 和 Q248 残基发生共价交联。这一交联过程犹如一场 “蝴蝶效应” 的开端，引发了一系列连锁反应。随着共价交联的发生，游离 IκBα 的水平急剧降低。而 IκBα 作为核因子 κB（NF-κB）的重要抑制蛋白，其水平的降低直接导致了 NF-κB 的 “束缚” 被解除，从而驱动了 NF-κB 向细胞核内的转移。

NF-κB 一旦进入细胞核，便如同被激活的 “指挥官”，迅速启动一系列基因表达程序，进而促进了衰老相关分泌表型（SASP）的形成。SASP 的出现，意味着小胶质细胞的衰老进程被进一步加速。更为关键的是，研究人员还发现了一个令人惊讶的正反馈循环通路。SASP 的产生不仅加速了小胶质细胞的衰老，还反过来上调了 Tgm2 的表达。这就形成了一个 “Tgm2-NF-κB-SASP” 的恶性循环，使得小胶质细胞的衰老如同陷入了一个无法挣脱的 “漩涡”，不断加速恶化。

为了验证这一发现的可靠性，研究团队进行了大量的重复性实验。他们在不同的实验条件下，运用多种实验技术手段，对 Tgm2 蛋白的作用机制以及正反馈循环通路进行了反复验证。结果显示，无论实验环境如何变化，这一机制始终稳定存在，充分证明了研究结果的可靠性和科学性。

既然明确了 Tgm2 蛋白在小胶质细胞衰老过程中的核心作用，那么能否通过抑制 Tgm2 蛋白的活性，来打破这一恶性循环，延缓小胶质细胞的衰老呢？带着这一疑问，研究人员开始了新的探索。他们将目光聚焦在 Tgm2 抑制剂（Tg2-IN1 和半胱胺）上。通过一系列精心设计的实验，研究人员发现，当使用 Tg2-IN1 和半胱胺对衰老小胶质细胞进行处理后，NF-κB 的核转移现象显著减少，SASP 的水平也随之大幅降低。这一结果表明，Tgm2 抑制剂能够有效地阻断 Tgm2 蛋白的作用，打破正反馈循环，从而延缓小胶质细胞的衰老进程。

为了进一步验证 Tgm2 抑制剂在体内的作用效果，研究人员进行了动物实验。他们选取了老年小鼠作为实验对象，通过口服半胱胺的方式，对小鼠进行干预治疗。一段时间后，令人惊喜的结果出现了。经过半胱胺治疗的老年小鼠，其衰老表型得到了显著改善。小鼠的活动能力增强，认知功能也有所恢复，仿佛重新焕发了生机与活力。这一实验结果无疑为 Tgm2 成为延缓衰老的靶标提供了强有力的证据。同时，也表明半胱胺有可能是一种极具潜力的新型衰老相关表型抑制剂。

这一重大研究成果的背后，离不开整个研究团队的共同努力。清华大学生命科学学院邓海腾教授作为该论文的通讯作者，凭借其深厚的学术造诣和丰富的科研经验，为整个研究提供了清晰的方向和坚实的理论支持。邓海腾课题组博士后李志强，2020 级博士生王天祥和已出站博士后独思静作为论文的共同第一作者，在研究过程中发挥了核心作用。他们日夜坚守在实验室，进行了无数次的实验操作和数据分析，为研究的顺利推进付出了辛勤的汗水。此外，2019 级博士生余尚乘、2020 级博士生赵玉皎、博士后苗泽龙和孟献斌等团队成员也积极参与到该项研究工作中。他们各自发挥专业优势，在实验设计、技术支持、数据分析等方面提供了全方位的协助，共同铸就了这一辉煌的研究成果。

值得一提的是，本项研究能够取得如此丰硕的成果，离不开国家自然科学基金委面上项目和北京市自然科学基金的大力资助。这些科研基金的支持，为研究团队提供了充足的资金保障，使得他们能够购置先进的实验设备，开展深入的研究工作。

邓海腾课题组的这一研究成果，为衰老相关疾病的治疗带来了新的希望。TGM2 作为抑制小胶质细胞衰老相关分泌表型的潜在靶标，为开发新型抗衰老药物提供了明确的方向。未来，研究人员有望以 TGM2 为靶点，研发出一系列高效、安全的抗衰老药物，为人类延缓衰老、预防和治疗衰老相关疾病带来革命性的突破。

同时，这一研究成果也为生命科学领域的其他研究提供了宝贵的借鉴。它揭示了细胞衰老过程中复杂的分子机制，为进一步深入研究衰老的本质提供了重要的理论依据。相信在未来，随着科学技术的不断进步和研究的深入开展，人类在衰老研究领域必将取得更加辉煌的成就，为实现健康长寿的美好愿景迈出坚实的步伐。

衰老是慢性疾病的重要致病因素。解析衰老机制，发展预防和治疗衰老相关疾病的策略，对于延长健康寿命具有重要意义。衰老细胞的积累是机体衰老的重要标志，而清除衰老细胞或抑制衰老细胞相关分泌表型是延缓衰老和防治衰老相关疾病的有效手段。

2025年1月3日，邓海腾课题组在《衰老细胞》（Aging Cell）期刊上发表了题为“Tgm2催化IκBα共价交联驱动NF-κB核转位增强小胶质细胞衰老相关分泌表型” （Tgm2-catalyzed covalent crosslinking of IκBα drives NF-κB nuclear translocation to promote SASP in senescent microglia）的研究论文。该研究发现衰老小胶质细胞中转谷氨酰胺酶2（Tgm2）催化核因子κB抑制蛋白α（IκBα）形成共价交联的二聚体，从而驱动核因子κB（NF-κB）入核，促进了衰老细胞相关分泌表型。

课题组成员李志强博士发现Tgm2蛋白在衰老小鼠的小胶质细胞中高表达，其表达水平在衰老细胞模型也显著上调。进一步的研究揭示Tgm2在小胶质细胞中催化IκBα的K22和Q248残基发生共价交联，降低了游离IκBα的水平，从而驱动了NF-κB向核内转移，促进了衰老相关分泌表型（SASP）。而SASP又上调Tgm2的表达，形成了一个正反馈循环通路Tgm2-NF-κB-SASP，加速了小胶质细胞的衰老。此外，Tgm2抑制剂（Tg2-IN1和半胱胺）能够减少衰老小胶质细胞NF-κB的核转移，降低SASP。更重要的是，半胱胺的口服给药显著改善了老年小鼠的衰老表型，提示Tgm2有望成为延缓衰老的靶标，并且半胱胺有可能是一种新型的衰老相关表型抑制剂。

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来源：医学顾事