摘要：既往多项研究表明，PIK3CA/AKT1/PTEN变异的乳腺癌患者通常预后不良，存在未被满足的治疗需求[1–3]。随着CAPItello-291研究结果的公布，Capivasertib（卡匹色替）已被证实能为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER
前言
既往多项研究表明，PIK3CA/AKT1/PTEN变异的乳腺癌患者通常预后不良，存在未被满足的治疗需求[1–3]。随着CAPItello-291研究结果的公布，Capivasertib（卡匹色替）已被证实能为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来显著的治疗获益[4]。据悉，该药物是目前全球首个获批的AKT抑制剂，且有望于2025年在国内上市。为指导PAM信号通路抑制剂，包括Capivasertib（卡匹色替）靶向用药，PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的推行迫在眉睫。然而，国内对于此检测的适用人群、检测时机及检测方法仍未明确，同时，部分临床医生对于基因检测的重要性和操作细节认识不足。基于此，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心徐菲教授和王芳教授就基因检测的必要性及其在临床实践中的应用策略展开深入探讨，以推动基因检测的广泛实施，促进精准医疗的发展，为患者提供更个性化的治疗方案。Why：为什么要做PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测？
PI3K/AKT/mTOR信号通路（PAM信号通路）在乳腺癌的发生发展中发挥着重要的作用，同时，PAM信号通路过度激活可导致内分泌治疗、化疗、靶向治疗耐药。PIK3CA/AKT1/PTEN是PAM通路中的关键分子，其变异可引发PAM异常激活，导致抗肿瘤治疗耐药与疾病进展[5]。乳腺癌中，超过50%的患者存在PAM通路基因变异，其中PIK3CA激活突变率约为40%，AKT1激活突变和PTEN失活变异发生率相对较低，分别为3%和5%，不过中国人群中AKT1突变率比较高，约为6%[6–9]。既往多项研究表明，PIK3CA/AKT1/PTEN变异的乳腺癌患者普遍预后不良[1–3]。今年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大会上的一项研究结果同样佐证了这点，PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者比不伴此类基因变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的总生存期（OS）更短（mOS 31个月 vs. 44个月）[10]。因此，针对PIK3CA/AKT1/PTEN变异HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗与预后需引起临床重视。令人欣喜的是，CAPItello-291研究成果的公布为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了一缕曙光。研究显示，AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）显著延长了PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），且即便是CDK4/6抑制剂经治人群，也与总人群一样，可以取得显著的疗效获益[4]。如今，Capivasertib（卡匹色替）已在美国获批上市，并有望于2025年在国内上市，为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供新的治疗选择。为改善此类患者的预后并使其从靶向治疗中获益，PAM信号通路相关基因检测势在必行，应纳入常规临床实践。Who：哪些患者需进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测？
基于CAPItello-291研究成果，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌临床实践指南已将Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群列为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗的1类治疗推荐。2024年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（Chinese Anti-Cancer Association, Committee of Breast Cancer Society，CBCS指南）也将AKT抑制剂联合内分泌治疗列为HR+/HER2-晚期乳腺癌的“可选”方案。根据国内外指南推荐，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者应接受PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测以指导靶向用药[4]。When：PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的时机是什么时候？
针对PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的时机，NCCN、英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）建议应在首次出现转移性疾病时重新活检以确认激素受体状态，这也为检测PIK3CA/AKT1/PTEN变异提供了机会。
考虑到基因检测报告周期较长，且不同样本类型、不同实验室所需检测时间均有所不同。患者应在一线治疗效果有限，疾病即将进展前进行检测[11]。对于未能及早进行检测的患者，应至少在晚期一线治疗进展后，二线治疗之前完成检测，以免错过治疗时机。How：如何进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测？
样本的选择
在检测样本的选择上，医生应首选肿瘤组织，其次是液体活检。肿瘤组织基因检测是肿瘤基因检测的金标准。美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration，FDA）、NCCN、美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）等相关文件中一致推荐优先选择肿瘤组织检测。医生应选择患者最近一次或首次复发转移后的转移性组织进行检测[11]。若不可及则可考虑选择原发肿瘤组织。此前一项荟萃分析显示，无论乳腺癌亚型如何，匹配的原发性乳腺肿瘤和转移性乳腺肿瘤所检测的PIK3CA 突变状态的总体不一致率为9.8%，且PIK3CA突变型转化为野生型的患者（14.9%，95% CI [11.8-18.2]）较PIK3CA野生型转化为突变型（8.9%，95% CI [6.1-12.1]）的患者更常见（p=0.003），提示PIK3CA 突变多见于原发突变，在转移性组织不可及的情况下，原发组织可作为补充选择[12]若肿瘤组织可及，福尔马林固定的石蜡包埋组织为最常见的使用标本，活检或穿刺小标本需要切取10到20张切片，手术标本可相应较少。病理医生须评估多个蜡块，以选择肿瘤组织最多的样本，从而获得准确的检测结果[13]。同时，应避免使用强酸脱钙处理后的样本（例如含骨组织的样本），以及存在组织自溶、退变、大片出血、明显坏死或结构不清等情况的蜡块。当肿瘤细胞含量低于质控标准时，病理医生应与临床医师和患者及时沟通，评估是否有条件重新采集样本。若肿瘤组织均不可及时，可考虑液体活检[13–17]。液体活检能克服肿瘤空间异质性，可相对全面地实时反映患者的肿瘤分子特征，且具有微创等优势。但其检测结果受到检测技术的敏感性、ctDNA变异丰度、检测时机等影响，不同肿瘤患者或同一患者不同时段释放入血的ctDNA量存在差异[18]。初次检测仅选择液体活检的患者，若首次液体活检结果显示为阴性，需补充组织活检。此外，为明确变异来源，可使用没有癌转移的淋巴结或是外周血白细胞作为对照样本，以明确变异来源于体系或是胚系[19]。检测方式的选择
在检测方式的选择上，聚合酶链反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）检测费用较低、设备普及度更高，但也存在着一定局限性，只能检出少量明确的已知突变，同时检测多个基因或位点的能力有限。相比PCR，NGS可检测的基因变异类型多样，可利用有限的样本完成多个标志物平行检测。
此外，临床医生对检测报告的解读影响着靶向治疗决策，应予以充分重视。针对检出临床治疗相关的PIK3CA/AKT1/PTEN变异，CAPItello291中已明确的与疗效相关的PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异类型可见表1，其余变异类型与疗效的关系则需进一步验证[4]。针对未检出临床治疗相关的PIK3CA/AKT1/PTEN变异，临床医生应考虑：其一，医生选择的NGS 检测盒包含多少个基因，是否覆盖PIK3CA/AKT1/PTEN常见变异，是否检出其他覆盖基因的变异；其二，需结合样本及检测的质控信息及患者治疗史，综合判断样本中是否含有足够肿瘤成分。表1 CAPItello291研究中PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测概况
小结
在HR+/HER2-乳腺癌患者中，PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群的比例高，预后较差。随着Capivasertib（卡匹色替）治疗PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性得到验证，PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的步伐进一步加快。临床医生应重视并掌握基因检测的相关知识，了解基因检测对象、检测时间、检测样本与方式的选择，以指导靶向用药，改善PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后与生存。期待PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的全面施行能够指导Capivasertib（卡匹色替）的应用，为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗带来新希望。专家简介
- 徐菲 教授 -
中山大学肿瘤防治中心内科， 主诊教授， 主任医师，硕士导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS） 青年专家组成员
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青委会 常务委员
广东省卫生信息网络协会智慧乳腺癌分会 副会长
广东省抗癌协会化疗专业委员会 常务委员兼秘书
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会 常委兼秘书长
广东省胸部肿瘤防治委员会乳腺癌专业委员会 委员兼秘书
广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会 副主任委员
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会 常委委员
- 王芳 教授 -
中山大学附属肿瘤医院，分子诊断科
肿瘤学博士
副主任医师，硕士研究生导师
学术任职：
中国抗癌协会肿瘤病理分子协作组委员
中国抗癌协会肿瘤标志物青年委员会委员
广东省抗癌协会靶向治疗青委会副主委
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专委会副主委
广东省抗癌协会分子诊断专委会常委
研究方向：肿瘤分子病理
参考文献
[1] Sobhani N, Roviello G, Corona S P, et al The prognostic value of PI3K mutational status in breast cancer: A meta-analysis[J]. Journal of Cellular Biochemistry, 2018, 119(6): 4287-4292.
[2] Rudolph M, Anzeneder T, Schulz A, et al. AKT1 (E17K) mutation profiling in breast cancer: prevalence, concurrent oncogenic alterations, and blood-based detection[J]. BMC cancer, 2016, 16: 622.
[3] Xiao W, Zhang G, Chen B, et al. Mutational Landscape of PI3K-AKT-mTOR Pathway in Breast Cancer: Implications for Targeted Therapeutics[J]. Journal of Cancer, 2021, 12(14): 4408-4417.
[4] Nicholas C, et al. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2023(388): 2058-2070.
[5] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7): 673-692.
[6] Millis S Z, Ikeda S, Reddy S, et al. Landscape of Phosphatidylinositol-3-Kinase Pathway Alterations Across 19 784 Diverse Solid Tumors[J]. JAMA oncology, 2016, 2(12): 1565-1573.
[7] Liu C, Amin R, Shatila M, et al. Clinical characteristics and outcomes of tyrosine kinase inhibitor-related lower GI adverse effects[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2023, 149(7): 3965-3976.
[8] Andrikopoulou A, Chatzinikolaou S, Panourgias E, et al. The emerging role of capivasertib in breast cancer[J]. Breast (Edinburgh, Scotland), 2022, 63: 157-167.
[9] Jiang Y Z, Ma D, Jin X, 等. Integrated multiomic profiling of breast cancer in the Chinese population reveals patient stratification and therapeutic vulnerabilities[J]. Nature Cancer, 2024, 5(4): 673-690.
[10] Testing patterns and prevalence of PIK3CA, AKT1, and PTEN alterations among patients (pts) with HR+/HER2- metastatic breast cancer (mBC) in the US. | Journal of Clinical Oncology[EB].
[11] NHS Wales. PIK3CA-mutated breast cancer clinical guidance document[Z]. 2022.
[12] Rosin J, Svegrup E, Valachis A, et al. Discordance of PIK3CA mutational status between primary and metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2023, 201(2): 161-169.
[13] Schwartzberg L, Kim E S, Liu D, et al. Precision Oncology: Who, How, What, When, and When Not?[J]. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 2017(37): 160-169.
[14] Clark AS, Cobain EF, Dayao Z, Somerfield MR, DeMichele A, Henry NL. 2022 Dec;18(12):830-832.
[15] Rosin J, Svegrup E, Valachis A, et al. Discordance of PIK3CA mutational status between primary and metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2023, 201(2): 161-169.
[16] Kwan E M, Dai C, Fettke H, et al. Plasma Cell-Free DNA Profiling of PTEN-PI3K-AKT Pathway Aberrations in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. JCO precision oncology, 2021, 5: PO.20.00424.
[17] Li M M, Datto M, Duncavage E J, et al. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists[J]. The Journal of molecular diagnostics: JMD, 2017, 19(1): 4-23.
[18] 辇伟奇, 于津浦, 袁响林, 等. ctDNA高通量测序临床实践专家共识（2022年版）[J]. 中国癌症防治杂志, 2022, 14(3): 240-252.
[19] 中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(1): 60-67.
撰写：Phoebe
审校：Max
排版：Yian
执行：Uni
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