摘要：有机酸是一类用途广泛的重要化学品，被广泛应用于食品、医药、化工、化妆品等领域。从常见的柠檬酸到高附加值的衣康酸，这些有机酸在日常生活中扮演着不可或缺的角色。伴随全球对绿色化工和可持续生产的关注日益增加，利用微生物发酵技术生产有机酸已成为当前工业的首选方案。相比

有机酸是一类用途广泛的重要化学品，被广泛应用于食品、医药、化工、化妆品等领域。从常见的柠檬酸到高附加值的衣康酸，这些有机酸在日常生活中扮演着不可或缺的角色。伴随全球对绿色化工和可持续生产的关注日益增加，利用微生物发酵技术生产有机酸已成为当前工业的首选方案。相比传统的化学合成工艺，微生物发酵不仅更加环保，还能有效降低能耗和减少污染。

在众多微生物中，曲霉菌以其卓越的代谢灵活性和高效的分泌能力成为有机酸生产的明星微生物，近日，来自南京师范大学的团队发表了一篇综述，题为“Synthetic biology meets Aspergillus: engineering strategies for next-generation organic acid production”，发表在 World Journal of Microbiology and Biotechnology 。综述总结了通过基因工程技术提高曲霉菌有机酸产量的最新策略。这些技术包括重建代谢途径、优化调控机制、消除副产物以及改造菌丝形态等。文章还特别强调了基于 CRISPR 的生物传感器在有机酸发酵中的潜力，勾勒出下一代有机酸工厂的未来蓝图。

曲霉菌凭借其卓越的代谢灵活性和环境适应能力，成为工业发酵领域的微生物工厂典范。它能够利用多种碳源，如葡萄糖和农业废弃物，降低原料成本，同时在极端条件下保持高效代谢，提升发酵过程的稳定性。随着基因编辑技术的进步，科学家可以精准调控曲霉菌的代谢网络，提高目标产物产量并减少副产物累积，使其在有机酸生产和绿色化工中展现出巨大潜力。

用于改进有机酸生产的工程策略

为了提高曲霉菌中苹果酸的产量，科学家们采取了多种遗传工程策略，从代谢路径优化到细胞形态改造，全方位提升生产效率。他们通过过表达丙酮酸羧化酶和苹果酸脱氢酶等关键酶基因来加速苹果酸的合成，并敲除柠檬酸或琥珀酸等相关基因，将代谢通量更多地集中于目标产物的合成途径。此外，使用特定诱导型启动子可以确保目标基因在最佳条件下高效表达，避免资源浪费。除了优化代谢路径，科学家们还通过调控细胞周期蛋白基因来调整曲霉菌的形态，使其形成更理想的菌体结构，从而优化发酵液中的传质效率，进一步提高产量并缩短发酵周期。

柠檬酸是全球最常用的有机酸之一，其在食品、医药和化工领域的需求极为旺盛。曲霉菌作为柠檬酸的主要生产菌株，通过遗传工程的优化已实现了显著的产量提升。科学家通过强化柠檬酸合成途径的关键酶活性，如磷酸果糖激酶和柠檬酸合酶，加速了从葡萄糖到柠檬酸的代谢流。此外，删除相关副产物生成基因，例如 α-葡糖苷酶基因，可以避免残留底物的浪费，最大限度地提高碳源利用效率。为了进一步增强能量代谢，研究者还调整了电子传递链，通过过表达替代氧化酶基因降低过量 ATP 对关键酶的抑制作用，从而加速了柠檬酸的合成。与此同时，调控启动子和终止子优化了相关基因的表达效率，而 RNA 干扰技术的应用则通过改变真菌的生长形态，显著提高了发酵液的流体动力学性能。这些多管齐下的改造策略，使曲霉菌的柠檬酸产量达到了新的高度。

图 | 曲霉菌中有机酸代谢途径（来源：上述论文）

衣康酸是一种重要的平台化学品，用于合成涂料、树脂和塑料等产品。为了增强衣康酸的产量，研究人员采用了代谢路径重建的策略，通过引入和过表达编码关键酶的基因（如顺乌头酸脱羧酶），优化了从柠檬酸中生成衣康酸的效率。此外，为了抑制副产物的生成和代谢瓶颈，科学家通过调控基因表达对调控途径进行了精确的优化。通过这些改造，曲霉菌生产衣康酸的能力得到了显著提升，为可持续化工提供了可靠的解决方案。

曲酸因其在化妆品和医药领域的应用而备受关注。为了提高曲酸产量，科学家们重建了其合成路径，通过引入曲酸合成基因簇，使曲霉菌具备生成高滴度曲酸的能力。同时，通过敲除多个负调控基因，显著减少了代谢资源的浪费。此外，对转录因子和相关调控元件的优化，进一步提升了曲酸的分泌效率。这种系统化的遗传改造策略让曲霉菌成为了曲酸生产领域的重要角色。

琥珀酸被广泛应用于食品添加剂和生物材料的合成。尽管曲霉菌并非天然的琥珀酸生产菌，通过遗传工程的改造，这一局限已被成功克服。研究人员通过引入编码富马酸还原酶的外源基因，在曲霉菌中构建了全新的还原性三羧酸循环，使其能够高效生产琥珀酸。同时，通过优化底物运输和消除副产物生成路径，进一步提升了琥珀酸的产率。这一成果为工业生产琥珀酸提供了高效且经济的解决方案。

提高曲霉菌中有机酸产量的基因调控技术

基因调控技术是提升曲霉菌有机酸生产的关键。通过精准控制基因表达和代谢途径，优化碳流分配和产物积累。启动子和终止子作为基础组件，强启动子提升转录效率，优化终止子确保转录完整并减少资源浪费。此外，转录因子和表观遗传修饰也参与代谢调控，进一步提升生产效率。

基因编辑技术在曲霉菌改造中发挥重要作用。CRISPR 和 Cre-loxP 等工具提高基因组编辑的效率和准确性，可实现基因的精确敲除、插入和翻转。这些技术使曲霉菌基因组改造更加灵活，为提升有机酸产量提供强有力支持，推动工业发酵向高效、精准方向发展。

图|基于 CRISPR-12a 技术的生物传感器原理示意图（来源：上述论文）

基因生物传感器技术为实时监测和动态调控开辟新路径。传统发酵优化依赖费时化学分析，而基因生物传感器可将代谢产物浓度变化转化为荧光或电信号，实现实时反馈控制。这些传感器提高生产效率，降低成本，与基因调控和编辑技术结合，使曲霉菌成为有机酸生产的强大工具，引领工业发酵智能化、精准化未来。

曲霉菌作为一种具有卓越代谢能力的微生物细胞工厂，已在有机酸生产领域展现出巨大潜力。从优化代谢途径到改造基因调控网络，通过遗传工程对其进行的多层次改造，不仅显著提高了苹果酸、柠檬酸、衣康酸等重要有机酸的产量，也推动了绿色化工的快速发展。以基因编辑技术为代表的现代合成生物学手段，使得曲霉菌的基因组操作变得更加精准，为更高效、更经济的工业发酵奠定了基础。而基因生物传感器的引入，则为发酵过程的动态监控与调控提供了新的思路，使生产过程更加灵活且高效。未来，随着基因编辑工具的不断升级和表观遗传学研究的深入，科学家将能够更全面地挖掘曲霉菌的代谢潜力，开发更多高效菌株，用于生产更广泛的化工原料。

参考链接:

1.Wu, Y., Xu, QH., Chen, ZL. et al. Synthetic biology meets Aspergillus: engineering strategies for next-generation organic acid production. World J Microbiol Biotechnol 41, 36 (2025). https://doi.org/10.1007/s11274-024-04246-x

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来源：生辉SciPhi