摘要：在2025年美国胸科学会（ATS）年会上，PAH领域的突破性进展成为焦点。广东省人民医院心血管内科主任荆志成教授结合大会前沿成果指出，PAH治疗正从传统“血管扩张时代”迈向以“逆转肺血管重塑”为核心的精准干预阶段，多项基础研究通过解析TGF-β超家族信号调控、

在2025年美国胸科学会（ATS）年会上，PAH领域的突破性进展成为焦点。广东省人民医院心血管内科主任荆志成教授结合大会前沿成果指出，PAH治疗正从传统“血管扩张时代”迈向以“逆转肺血管重塑”为核心的精准干预阶段，多项基础研究通过解析TGF-β超家族信号调控、激酶通路抑制等机制，为靶向治疗提供了全新理论支撑。遗传学研究亦取得突破性进展，目前正逐步构建从基因变异到病理重构的完整链条，推动“病因导向治疗”成为可能。本届大会展现的多学科交叉成果，不仅标志着PAH诊疗进入“机制驱动”的新时代，更为全球范围内优化疾病管理策略提供了重要启示。

荆志成 教授

医学博士、主任医师、长江学者特聘教授

广东省医学科学院 副院长

广东省人民医院 心血管内科 行政主任

2014年获“国家杰出青年科学基金”资助

国家高层次人才特殊支持计划“万人计划”领军人才
“百千万人才工程”国家级人选暨有突出贡献的中青年专家
国务院政府特殊津贴
荣获：吴杨奖、中国医师奖、树兰医学青年奖、北京优秀医师奖
以第一完成人荣获 中华医学科技奖一等奖、北京医学科技奖一等奖等

主要学术兼职：
1.中华医学会 心血管病学分会 常务委员、副秘书长暨肺循环与右心学组组长
2.JACC 亚太区编辑
3.HEART (The BMJ jouRNAls) Associate Editor
4.Journal of Thrombosis and Haemostasis Associate Editor
5.Chinese Medical Journal Associate Editor
6.中华心血管病杂志 副总编辑
7.中国介入心脏病学杂志 执行主编
8.比利时 FWO 弗兰德 基金 医学六部 （心、肺、肝、肾）专家组成员

《国际循环》：今年的美国胸科学会（ATS）年会上，我们见证了众多关于PAH领域的最新研究成果和前沿议题。请您谈谈本次ATS年会在PAH领域有哪些值得关注的新靶点或疗法？

荆志成教授：

PAH治疗格局的时代变迁

一年一度的美国胸科学会（ATS）年会近日在旧金山落下帷幕，本届大会集中呈现了领域内多项突破性研究进展，其中关于PAH诊疗进展的研究尤为引人注目。既往被称为血管扩张剂时代的PAH治疗格局，长期依赖于磷酸二酯酶-5抑制剂、前列环素类似物及内皮素受体拮抗剂等传统药物，其作用机制主要通过抑制血管收缩或促进血管舒张以降低肺血管阻力、改善临床症状。然而，随着对PAH病理机制的深入探索及科研水平的不断提升，国际学界自2018年以来已形成共识——单纯依赖血管扩张策略的治疗时代正逐渐落幕，以逆转肺血管重塑为核心目标的全新治疗范式正在形成。

“逆转肺血管重塑”治疗策略的关键机制

本届ATS大会上，多项研究从机制验证到临床转化层面，为“逆转肺血管重塑”治疗策略提供了关键性证据。其中，吸入型酪氨酸激酶抑制剂Seralutinib前期研究已验证了其临床获益，本次会议公布的动物实验验证了该药物的疗效机制源于其逆转肺血管重塑的作用[1]。

目前，基于逆转血管重塑层面的明星药物Sotatercept，已在美国、欧洲等多个国家或地区获批用于PAH治疗。Sotatercept作为全球首个（first-in-class）激活素信号传导抑制剂，可重新平衡促增殖（ActRIIA/Smad2/3介导）和抗增殖 （BMPRII/Smad1/5/8介导）信号，能够调节血管增殖，从而改善血管重塑（图1）。

图1. 肺血管重塑促增殖-抗增殖信号传导示意图

在逆转肺血管重塑的作用中，酪氨酸激酶抑制剂Seralutinib主要通过抑制细胞增殖来逆转肺血管重塑，针对的是PDGFR/CSF1R/c-Kit等激酶途径，这些途径在细胞增殖过程中发挥关键作用。Sotatercept针对TGF-β超家族成员释放的信号，这些信号在肺血管重塑的起始和进展中均发挥重要作用。

新的治疗方式出现，将为临床策略带来更多、更优选择，更标志着以病理重构干预为核心的精准治疗时代的到来，这也成为本次ATS年会PAH领域受瞩目的核心亮点。

《国际循环》：您的团队在PAH遗传学研究中取得众多成就。本次会议中，基因组学与微生物组学研究也被多次提及，您认为遗传学研究将如何重塑PAH的诊疗格局？

荆志成教授

肺动脉高压的基因组学研究进展与治疗突破

肺动脉高压已被公认为具有显著遗传背景的复杂性疾病。随着研究不断深入，大量罕见基因变异及功能获得性突变被证实与该病的发生发展存在密切关联。尽管当前研究已明确这些遗传学改变与疾病进程具有强相关性，但尚未建立直接的因果关系链，提示基因变异仅作为重要的危险因素而非唯一致病决定因素。

基于基因组学研究框架，通过患者队列及多维度模型（包括动物模型与细胞模型）的整合分析，解析从单基因变异到多基因协同作用、经由RNA及蛋白表达调控网络、最终导致肺血管重构的完整病理链条，将成为揭示疾病核心机制及识别治疗靶点的关键路径。当前突破性药物研发进展，如Sotatercept及本次会议讨论的酪氨酸激酶抑制剂，均依托于遗传学研究与肺血管重构病理机制的深度解析。

我们团队也长期致力于肺动脉高压的基因组学研究：2012年完成中国PAH患者BMPR2突变谱系的初步筛查，发现14.5%的特发性及53.5%的家族性PAH患者携带该基因突变，BMPR2基因突变严重影响患者的临床表型与预后[2]；随后我们团队陆续发现新的PAH致病基因BMP9、PTGIS等，其突变可解释多于10%特发性PAH患者病因[3]。目前，我们正积极参与针对BMP9信号通路阻断的单克隆抗体临床研究。

展望未来，遗传学与表观遗传学研究的持续突破，有望在肺血管重构逆转治疗领域催生更多创新性干预策略，并推动靶向药物研发取得实质性进展。

《国际循环》：您提到的Sotatercept在本次大会也公布了两项汇总分析，请您解读一下关于该药的相关研究数据以及此次公布的汇总分析又具有怎样的意义？

荆志成教授：

多项临床试验已证实了Sotatercept治疗的临床获益，包括改善症状、降低临床恶化风险以及降低发病率/死亡率。基于临床研究的有力证据，Sotatercept已在美国等多个国家和地区获批以及在多部共识中被推荐。2024年3月，基于STELLAR试验的终点结果，Sotatercept获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，随后于2024年8月在欧盟获批上市。可以说，Sotatercept对于PAH的疗效已毋庸置疑，但大家都在期待安全性数据的公布。

Sotatercept长期安全性汇总分析：获益-风险长期维持

令人欣喜的是，本次ATS年会公布了基于PULSAR、SPECTRA、STELLAR和SOTERIA四项研究的Sotatercept长期安全性汇总分析结果。研究利用以上多项临床试验的数据汇总来评估Sotatercept这一创新疗法的的长期安全性和耐受性，将不同研究人群和随访时间整合分析，提高了统计的可靠性和外推性。中位随访2.5年后的安全性结果评估显示，Sotatercept长期治疗期间未发生新增类别安全性事件[4]。

Sotatercept长期治疗过程中的整体安全性结果保持稳定：治疗第1年、第2年或第3年期间报告的特别关注AEs（出血事件、毛细血管扩张症、血红蛋白升高、血小板减少、血栓事件、心包积液）的发生率总体保持稳定，且随治疗时间延长部分不良事件的发生率有逐年降低趋势（图2）[4]。

图2. Sotatercept治疗第1年、第2年或第3年期间报告的特别关注AEs发生率

疗效方面，6MWD、NT-proBNP及WHO功能分级改善等情况，在第1年和第2年的随访中大多得以维持或进一步改善（图3）[4]。

图3. Sotatercept治疗第24周、第1年和第2年时与基线相比的疗效终点

该汇总分析证实了Sotatercept在PAH的长期治疗随访（中位数2.5年；最长6.2年；1207人-年暴露）中仍然保持了良好的获益-风险，疗效持久且安全性特征维持一致。鉴于PAH患者可能需要长期乃至终身治疗，这项分析为背景治疗基础上联合Sotatercept，长期、安全的前提下为患者带来持续临床获益又添一有力证据。

Sotatercept显著降低PAH患者死亡风险

一项来源于已完成的STELLAR试验（安慰剂对照）和正在进行的长期随访研究SOTERIA试验（无对照）的研究分析，评估了Sotatercept与安慰剂（均联合PAH背景治疗药物）之间在总体生存率（OS）方面的风险比。结果显示， Sotatercept较安慰剂可显著降低PAH患者的死亡风险达83%，HR=0.17（95% CI 0.03~0.90，P=0.037）。在整个研究期间，Sotatercept组仅发生3例死亡（1.8%），而安慰剂组则高达11例（6.9%），两者存在显著统计学差异[5]。这些汇总分析进一步夯实了Sotatercept在PAH治疗中的地位。

PAH长期生存研究的重要进展与循证突破

目前，唯一经美国FDA批准可显著改善患者远期生存率的药物为依前列醇，该药物于1995年首次获批静脉注射剂型。长达10年的在欧洲、美国队列研究证实，其长期应用可带来明确的生存获益。相较之下，后续获批的内皮素受体拮抗剂及磷酸二酯酶-5抑制剂类药物，均缺乏同等规模的长期随访数据支持其生存改善效应。

因此，本次ATS公布的STELLAR及SOTERIA试验的整合分析具有里程碑意义：在充分优化治疗背景下（受试者已接受双联/三联治疗，包括内皮素受体拮抗剂+磷酸二酯酶-5抑制剂±前列环素类药物），Sotatercept可以进一步提升患者的生存率。尽管当前随访尚未达到5年或10年生存率终点，但现有数据已充分表明，该药物可在强效基础治疗基础上进一步降低死亡风险。这一发现不仅为PAH治疗领域注入关键性循证依据，也为监管审批及临床决策提供了突破性证据支持，这一点非常重要。

《国际循环》：真实世界中，Sotatercept治疗的哪些有效病例值得国内专家关注？

荆志成教授：

真实世界应用：PAH特殊亚型治疗初见成效

本次大会报告了多例Sotatercept在PAH及其复杂亚型中的真是世界应用。一项研究纳入5例符合诊断标准的肺静脉闭塞性疾病（PVOD）患者，在常规治疗基础上加用Sotatercept后，显著改善了患者低氧血症、功能状态、右心室参数和氧气需求[6]。此结果具有重要临床意义，因为迄今为止，尚无获批药物用于PVOD的治疗，肺移植往往是唯一选择。研究认为或可将Sotatercept作为PVOD患者的早期治疗选择。这一建议为PVOD的治疗提供了新的思路，并有望改善PVOD患者的预后和生活质量。

针对系统性硬化症相关PAH（SSc-PAH）这一预后极差的亚型，病例报告显示1例47岁女性患者在启用Sotatercept后，右心导管检查证实肺动脉平均压（mPAP）从60 mmHg降至22 mmHg，肺血管阻力（PVR）从26.0 Wood单位降至2.0 Wood单位，并成功停用前列环素类药物[7]。患者功能状态显著改善并重返工作岗位。

从我国临床实践角度，Sotatercept的应用前景值得深入探索。我国PAH病因谱具有特殊性，先天性心脏病术后PAH、结缔组织病相关PAH患者占比较大。尤其对于合并艾森曼格综合征的复杂先心病患者，传统观点认为其肺血管病变不可逆，但Sotatercept若能通过逆转肺血管重构降低肺血管阻力，可能为部分患者创造手术机会，这具有重大公共卫生意义。

综上，Sotatercept在逆转肺血管重塑方面展现出突破性价值，其临床应用有望重塑PAH治疗格局，尤其为我国特色病因谱下的患者群体提供新的治疗策略。

《国际循环》：您如何看待全国肺高血压的疾病负担现状？哪些干预措施能更有效地减轻疾病负担？

荆志成教授

长期以来，高血压、糖尿病、高脂血症等传统代谢性疾病一直是我国心血管疾病的主要负担。但随着各部门对防控工作的重视及措施的逐步完善，此类疾病的负担已有所减轻。然而，肺高血压症，特别是肺动脉高压的全球患病率却持续攀升，其背后与人口老龄化进程加速、出生缺陷性心脏病并未减少，我国系统性红斑狼疮等风湿免疫性疾病也有增加的趋势，以及诊断技术普及等诸多因素密切相关。肺动脉高压作为一种严重的心血管疾病，病因复杂且致残率极高，同时伴随巨大的医疗资源消耗。

关注肺动脉高压的长期管理至关重要，通过多学科合作，优化医疗资源配置，提高诊疗效率。未来，随着对肺动脉高压发病机制的深入研究，期待更多有效治疗手段的出现，进一步改善患者预后，降低疾病负担。

随着Sotatercept等逆转血管重塑药物的出现及遗传学研究的深入，PAH治疗正从“对症缓解”迈向“病因干预”。真实世界中，其在肺静脉闭塞性疾病、结缔组织病相关PAH、先天性心脏病等难治亚型中的疗效，尤其为我国特殊病因PAH患者带来希望。值得关注的是，长期安全性数据证实了创新疗法的可控风险，而生存获益的突破性证据更为临床策略转变提供了依据。面对全球PAH患病率攀升的现状，多学科协作的长期管理与创新疗法的普及将成为减轻疾病负担的关键。期待更多基于机制的精准干预策略落地，推动PAH诊疗进入更高维度的“治愈”探索阶段。

参考文献

[1] Ravikumar Sitapara, Fenja Knopp,Muchen Li, et al.Seralutinib in Pulmonary Arterial Hypertension: Exploring Mechanisms of Reverse Remodeling Versus Vasodilation.May 18, 2025.

[2] Liu D, Liu Q.Q, Jing Z.C, et al. Molecular genetics and clinical features of Chinese idiopathic and heritable pulmonary arterial hypertension patients.Eur Respir J. 2012 Mar;39(3):597-603.

[3] Wang X, Liu D, Li Y, et al. BMP9 mutations in idiopathic pulmonary arterial hypertension: A genome-wide study. European Respiratory Journal, 2019,53(3): 1801609.

[4] Ioana R. Preston, et al. Long-Term Safety and Exposure-Adjusted Incidence Rates of Adverse Events From Pooled Sotatercept Studies (PULSAR, SPECTRA, STELLAR, and SOTERIA). ATS2025, Right Ventricular and Pulmonary Vasculature, Health and Disease. May 19, 2025.

[5] Tanvee Thakur, et al. Overall Survival of Patients on Sotatercept: An Analysis of STELLAR and SOTERIA Trials. ATS2025, Right Ventricular and Pulmonary Vasculature, Health and Disease. May 19, 2025.

[6] Olga Romina. Gomez Rojas, et al. Sotatercept Improves Hypoxia and Clinical Status in Patients With Pulmonary Venous Occlusive Disease. ATS2025, Right Ventricular and Pulmonary Vasculature, Health and Disease. May 20, 2025.

[7] Danielle Weinberg, et al. Sotatercept Super-responder: Rapid Right Ventricular Remodeling in Systemic Sclerosis Associated Pulmonary Arterial Hypertension. ATS2025, Right Ventricular and Pulmonary Vasculature, Health and Disease. May 20, 2025.

来源：国际循环一点号