摘要：梅奥诊所综合癌症中心近期公布了一项针对 1966 名三阴性乳腺癌患者的回顾性分析结果，该研究随访时间长达 5 年，研究成果同步发表于《美国医学会杂志》。
梅奥诊所综合癌症中心近期公布了一项针对 1966 名三阴性乳腺癌患者的回顾性分析结果，该研究随访时间长达 5 年，研究成果同步发表于《美国医学会杂志》。
该研究聚焦于1966名接受了局部区域治疗，但未接受辅助或新辅助化疗的早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者。经过长达5年的随访观察，结果显示：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平达到50%及以上的患者，生存率为90%；而TIL水平低于30%的患者，生存率则为72%。
梅奥诊所综合癌症中心乳腺肿瘤内科医生、该研究的第一作者 Roberto医学博士指出：“这是一项意义重大的发现。它表明，即便患者未接受化疗，乳腺组织中 TIL 的丰富程度仍是早期三阴性乳腺癌患者的预后生物标志物。对于仅接受局部区域治疗的早期 TNBC 患者而言，乳腺癌组织中较高的 TIL 水平与生存率提高相关”！
▲截图源自“JAMA Network”
一、TIL细胞：对抗三阴性乳腺癌的前沿“利刃”
三阴性乳腺癌 (TNBC)是一种乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的 15%，它生长迅速，在诊断前更有可能扩散到乳房以外，而且比其他乳腺癌更容易复发，而且对针对雌激素受体或 HER2 蛋白的药物没有反应。
根据梅奥诊所综合癌症中心发布的这项针对1966名三阴性乳腺癌患者的综合分析，高TIL细胞水平患者（≥50%），即使不接受化疗，治疗效果也较好，生存率较高（详见下图）。
▼高TIL细胞水平患者
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注：高TIL细胞水平患者体内的免疫细胞（蓝色箭头；TIL：肿瘤浸润淋巴细胞），正在攻击癌症（黄色箭头）。
▼无TIL细胞患者
注：此类患者体内没有肿瘤浸润淋巴（TIL）细胞，因此患者的免疫系统不会攻击癌症（黄色箭头）。这些患者的预后不佳，因此需要化疗。
案例分析
除了梅奥诊所的这项研究外，《临床肿瘤学杂志》近期还发表了一项TIL细胞联合派姆单抗，治疗转移性乳腺癌（mBrCa）的Ⅱ期临床研究（NCT01174121）的惊艳数据。
本次入组患者为中位年龄在49岁（范围：35-67 岁）的难治性（对先前治疗方案有耐药性）转移性乳腺癌（mBrCa）患者，入组接受转移性病变的手术切除、TIL细胞回输+派姆单抗治疗。
结果显示：其中1例患者幸运地获得完全缓解（CR），且目前已持续缓解5.5年！另2例患者达到部分缓解（PR），持续时间分别为6个月、10个月。
值得一提的是，其中4355号患者，在接受针对10种已确定的自体新抗原的TIL细胞回输治疗后，其左乳、右腋窝、左锁骨上淋巴结病变的广泛皮下疾病完全消退（详见下图），非靶肺肿瘤减少（未显示），该患者达到部分缓解（PR，减少69%）。
▼4355号患者TIL治疗前后的连续摄影、CT图像对比
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注：
①连续摄影（照片）显示：左乳大面积皮肤病变消退；
②CT图像显示：左锁骨上病变（红色圆圈）消退。
二、从废弃的肿瘤组织中，获取对抗实体瘤的免疫细胞
肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）疗法是从患者自身的肿瘤活检组织中，分离出肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，这些埋伏在癌细胞周围、识别杀伤能力最强的的免疫细胞号称“抗癌敢死队”，就能得到数十亿个数量暴增、战斗力升级的TIL大军，回输到患者体内后，可持续寻找并有效地摧毁癌细胞，而且这种“活的”细胞可持续发挥作用，当体内再次出现癌细胞时，可快速识别并及时发动攻击。
（一）TIL细胞疗法的主要治疗过程
TIL细胞疗法的治疗过程包括如下步骤：
1、切除肿瘤标本并将其分成多个碎片。
2、将单个肿瘤碎片培养在含有高剂量IL-2的T细胞培养基中。经过2~3周，TIL细胞增殖并杀死肿瘤细胞，产生纯TIL培养物。
3、在共培养试验中，测试这些最初扩增的TIL的肿瘤反应性。
4、选择肿瘤反应性TIL微培养物。
5、在快速扩增方案（REP）中，使用辐照外周血单核细胞(PBMC)、OKT3抗体的IL-2，将选定的TIL扩增至大细胞数。
6、将离体扩增的TIL与IL-2，一起重新输入患者体内，使其在体内寻找并摧毁癌细胞（详见下图）。
▼TIL细胞的生产与治疗过程
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（二）TIL细胞疗法可用于这些癌种的治疗……
近年来，针对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的临床试验呈现显著增长趋势，成为肿瘤免疫治疗领域的热门研究方向之一（详见图A）。这些试验涵盖了各种类型的实体瘤，其中大多数研究集中在黑色素瘤上（详见图B）。除此之外，还可用于治疗宫颈癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、胆管癌、乳腺癌等多种实体瘤（详见下图）。
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注：
①图A：按启动年份和研究状态对203项试验进行分类，记录了试验的开始日期和当前状态。
②图B：203项试验中肿瘤类型的分布，以及与每种肿瘤类型相关的试验数量。
三、TIL细胞联合纳武单抗，黑色素瘤客观缓解率达22%
利用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继细胞疗法（ACT）是一种个性化免疫疗法，TIL-ACT的疗效已在晚期黑色素瘤患者中得到前瞻性证实。
一项应用TIL-ACT治疗晚期皮肤黑色素瘤的I期临床研究（NCT04165967），共入组9例接受至少一线抗PD-1治疗后病情进展的晚期黑色素瘤患者，接受了TIL移植。
结果显示：7名患者在TIL-ACT后1个月进行的第一次影像学扫描显示，靶病变有不同程度的放射学缩小（详见下图）。根据RECISTv1.1，2名患者的最佳放射学反应为部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为22%，其中3例患者达到病情稳定（SD），中位总生存期（OS）为7.2个月，有3例患者在TIL治疗1年仍存活。
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四、TIL细胞暴击卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌，疾病控制率超60%
除了黑色素瘤外，TIL细胞在治疗卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌等方面，也有显著疗效。《英国医学杂志》近期刊载的一项临床研究（NCT03610490），共入组16例中位年龄为57.5岁（范围33-70岁）的复发性或难治性患者，包括8例转移性结直肠癌（CRC）、5例胰腺导管腺癌（PDAC）、3例卵巢癌（OVCA）患者。先前治疗的中位线数为2（范围1-8）。结果显示如下：
1、疾病控制率（DCR）：全部入组患者的疾病控制率（DCR）高达62.5%（95%CI，范围：35.4%~84.8%）（详见下图）。
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2、中位总生存期（OS）：全部入组患者的中位OS为18.86个月（95%CI，范围：4.86~NR）（详见下图C）。其中，结直肠癌（CRC）、（PDAC）、卵巢癌（OVCA）、队列的中位OS分别为21.42、14.49、4.86个月（详见下图D）。
3、中位无进展生存期（PFS）：全部入组患者的中位PFS为2.53个月（95%CI，范围：1.54~4.11）（详见下图A）。其中，结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）、卵巢癌（OVCA）、队列的的中位PFS分别为2.79、2.43、2.52个月（详见下图B）。
值得一提的是，其中一位胰腺导管腺癌（PDAC）患者，在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）输注后，达到病情稳定（SD），且截止数据统计时止，该患者病情稳定状态已持续17个月之久，这也意味着该患者达到了长期稳定。影像学检查显示，该患者多个转移灶的体积明显缩小甚至消失（详见下图）。
▼本例病情长期稳定的胰腺癌患者，TIL输注前后的病灶变化
注：
①图A：TIL细胞输注后，原发性和转移性病变大小（单位：毫米）随时间的变化。T1和T2代表靶病变；其余为非靶病变。
②图B：连续CT图像显示靶肝病变尺寸减小。
五、小编寄语
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法自1988年首次应用于临床以来，已走过30余载的发展历程。以往许多患者在手术切除肿瘤组织后，通常仅会提取一小部分用于制作病理蜡块以进行病理诊断，而其余大部分肿瘤组织则会被当作医疗垃圾丢弃，这无疑致使患者体内潜藏的抗癌能力极强的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）被白白浪费。此外，值得关注的是，TILs 细胞数量会随着肿瘤的进展而逐渐减少，并且在术后接受辅助性治疗（如放疗、化疗）时，不仅癌细胞会受到杀伤，体内的免疫细胞也可能受到影响。因此，建议患者珍惜这或许仅有一次的宝贵抗癌机会。在术前应积极与主治医师进行沟通，尽可能地保留新鲜的肿瘤标本组织，并联系专业机构对 TIL 细胞进行分离和冻存，以备不时之需。
六、参考资料
[1]Roberto A,et al.Nielsen et al. "Tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancer." JAMA 331, no. 13 (2024): 1135-1144.
[2]Qiu, X,et al.(2024). Advances and prospects in tumor infiltrating lymphocyte therapy. Discover Oncology, 15(1), 630.
[3]Hu W,et al.TIL Therapy in Lung Cancer: Current Progress and Perspectives[J]. Advanced Science, 2024: 2409356.
[4]König, D,et al."Adoptive cell therapy with tumor-infiltrating lymphocytes in combination with nivolumab in patients with advanced melanoma." Immuno-Oncology and Technology 24 (2024): 100728.
https://www.esmoiotech.org/article/S2590-0188(24)00025-X/fulltext
[5]Amaria,et al."Efficacy and safety of autologous tumor-infiltrating lymphocytes in recurrent or refractory ovarian cancer, colorectal cancer, and pancreatic ductal adenocarcinoma." Journal for immunotherapy of cancer 12.2 (2024).
来源：全球肿瘤医生网