摘要：蒽环类药物是临床上常用的化疗药物，但其严重的心脏毒性限制了其广泛应用。虽然近期研究发现胞内DNA感应通路异常激活会介导心脏毒性，但细胞外DNA的作用仍不清楚。现在，发表于《自然-癌症》的最新研究揭示了一个关键机制：中性粒细胞胞外诱捕网（NET）及其受体CCDC

学术经纬

2025年05月30日 18:07上海

蒽环类药物的心脏毒性机制

蒽环类药物是临床上常用的化疗药物，但其严重的心脏毒性限制了其广泛应用。虽然近期研究发现胞内DNA感应通路异常激活会介导心脏毒性，但细胞外DNA的作用仍不清楚。现在，发表于《自然-癌症》的最新研究揭示了一个关键机制：中性粒细胞胞外诱捕网（NET）及其受体CCDC25在蒽环类心脏毒性中扮演重要角色。

研究人员首先在经历蒽环类药物治疗后出现心脏毒性的淋巴瘤患者体内，观察到循环NET DNA水平显著升高。小鼠模型和人源心肌切片分析证实，阿霉素会诱导心脏NET形成，进而促进心脏重塑和功能障碍。机制上，心肌细胞膜蛋白CCDC25能够识别NET DNA，这种相互作用会产生活性氧并激活自噬流，最终损害心脏功能。

令人振奋的是，靶向CCDC25不仅能显著减轻蒽环类心脏毒性，还能与阿霉素的抗肿瘤效果产生协同作用。这项研究不仅揭示了NETs和CCDC25在心脏毒性中的新作用，更为开发兼具心脏保护和抗肿瘤效果的新型治疗策略提供了重要靶点。

论文标题：

Cardiomyocyte-localized CCDC25 senses NET DNA to promote doxorubicin cardiotoxicity by activating autophagic flux

DOI: 10.1038/s43018-025-00988-1

揭示核异常与基因调控关联的新技术

显微镜和基因组学是研究细胞功能的两种重要手段，但长期以来，科学家缺乏将这两种信息在亚核分辨率下联系起来的方法。《科学》新研究展示的一项名为“原位扩展基因组测序”（ExIGS）的新技术，成功填补了这一空白。该技术能够在单细胞水平同时进行DNA测序和核蛋白的超分辨定位，为研究核内结构与基因调控的关系提供了全新工具。

研究人员将ExIGS应用于早衰症来源的成纤维细胞，发现核纤层蛋白（lamin）的异常与染色质调控的“热点”区域密切相关，这些区域可能导致细胞身份特征的丧失。进一步分析表明，核纤层蛋白通常具有抑制转录的作用，这意味着核形态的变化可能在不同组织和衰老细胞中影响基因表达。这项研究不仅揭示了核异常与基因调控的直接联系，还为理解疾病机制提供了新视角。ExIGS技术有望在未来帮助科学家深入探索细胞功能失调的根源。

论文标题：

Expansion in situ genome sequencing links nuclear abnormalities to aberrant chromatin regulation

DOI: 10.1126/science.adt2781

小胶质细胞竟是胶质母细胞瘤的"开路先锋"？

在恶性脑肿瘤中，胶质母细胞瘤（GBM）因其极强的侵袭性而难以治愈。最近，发表于《自然-癌症》的研究首次完整描绘了肿瘤细胞与肿瘤相关小胶质细胞/巨噬细胞的互动图谱。研究发现小胶质细胞会先于肿瘤细胞被激活，形态和功能发生双重转变：先形成包裹肿瘤的"胶质网"，再组织成引导集体迁移的结构。单细胞测序揭示了肿瘤细胞和小胶质细胞的三种独特状态，分别对应侵袭前沿和肿瘤主体区域，这些特征在人类GBM样本中得到了验证。

研究团队进一步发现，TAMs中的plexin-B2分子在解决细胞碰撞、排列肿瘤细胞和重塑细胞外基质中起关键作用。当敲除plexin-B2时，肿瘤侵袭路径被打乱，生长模式从渗透性转变为团块性扩张。这项突破为开发针对GBM侵袭特性的新治疗策略提供了重要靶点。

论文标题：

Glioblastoma shift from bulk to infiltrative growth is guided by plexin-B2-mediated microglia alignment in invasive niches

DOI：10.1038/s43018-025-00985-4

新型肝脏组装体问世

肝脏疾病研究中面临着一个长期挑战，那就是体外模型难以复现真实器官复杂结构。传统类器官往往无法模拟肝脏中多种细胞的相互作用和精细结构。一项发表于《自然》的新研究通过将成年肝细胞、胆管细胞和门静脉成纤维细胞进行三维组装，成功构建出功能完整的"肝脏组装体"。这种新型模型不仅保留了肝组织中胆小管网络的关键形态特征，还能稳定实现胆汁从胆小管向胆管的定向排泄。

令人惊讶的是，研究人员发现仅需改变门静脉区间充质细胞的比例，就能在不依赖免疫系统的情况下诱导出类似纤维化的病理状态。通过构建突变型和野生型细胞的嵌合组装体，或进行基因敲除实验，该模型还能用于研究特定基因功能和细胞自主机制。这项技术突破为研究胆汁淤积性疾病和胆管纤维化提供了一个"一站式"的体外研究平台，将极大推动对肝脏疾病发生机制的理解。

论文标题：

Mouse liver assembloids model periportal architecture and biliary fibrosis

DOI：10.1038/s41586-025-09183-9

应激颗粒如何抑制纤维化

应激颗粒是细胞在压力条件下形成的无膜细胞器，由RNA结合蛋白和RNA分子通过相分离共同凝聚而成。其中，含有朊病毒样低复杂度结构域（PLCD）的蛋白质在相分离和淀粉样纤维形成中扮演关键角色。发表于《分子细胞》（Molecular Cell）的最新研究发现，hnRNPA1蛋白的PLCD（A1-LCD）能够通过不同的同源相互作用分别驱动相分离和纤维化，形成热力学亚稳态的凝聚体和高度稳定的纤维结构。

研究揭示，凝聚体内部能够抑制纤维形成，而界面则促进这一过程。肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关突变会增强纤维的稳定性，同时削弱凝聚体的亚稳态，从而加速纤维化。令人振奋的是，科学家通过设计突变增强A1-LCD凝聚体的亚稳态，成功恢复了携带ALS致病突变的细胞中应激颗粒的解聚能力。这表明凝聚体内部可以通过调节亚稳态抑制纤维化，而这一特性可以通过少数应激颗粒组分的相互作用进行调控。

这一发现深化了对ALS病理机制的理解，也为开发新型治疗策略提供了潜在靶点。通过干预相分离与纤维化的平衡，未来或可设计出更精准的ALS干预手段。

论文标题：

Tunable metastability of condensates reconciles their dual roles in amyloid fibril formation

DOI: 10.1016/j.molcel.2025.05.011

来源：营养和医学