摘要：HR+/HER2-是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌的65%-70%。随着CDK4/6抑制剂的出现，HR+/HER2-乳腺癌患者的预后不断改善，其与内分泌治疗的联合应用贯穿着HR+/HER2-乳腺癌从早期到晚期的全部临床过程，从晚期一线治疗中的标准，到辅助
导语
HR+/HER2-是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌的65%-70%。随着CDK4/6抑制剂的出现，HR+/HER2-乳腺癌患者的预后不断改善，其与内分泌治疗的联合应用贯穿着HR+/HER2-乳腺癌从早期到晚期的全部临床过程，从晚期一线治疗中的标准，到辅助治疗实现重大突破，在刚刚结束的年度热词中我们看到CDK4/6仍是最受关注的靶点之一。在CDK4/6抑制剂成为辅助治疗及一线治疗新标准后，其耐药后的治疗也备受关注，HR+/HER2-乳腺癌诊疗后线治疗则继续精准道路，PI3K抑制剂、AKT抑制剂及ADC药物的不断出现，进一步弥补CDK4/6抑制剂进展后的治疗空白。基于此，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授盘点2024年HR+/HER2-乳腺癌诊疗领域研究进展，为未来研究方向和临床实践带来启示和思考。
HR+/HER2-早期乳腺癌步入CDK4/6抑制剂时代，内分泌升阶、手术化疗降阶成为年度热点乳腺癌的内分泌治疗历经了百年发展历史，他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制剂（AI）等是HR+/HER2-早期乳腺癌内分泌治疗的基本药物，但内分泌单药辅助治疗模式下患者长期复发风险仍较高[1]。2024 SABCS上由徐兵河院士主导的一项基于中国国家癌症数据库的中国HR+/HER2-早期乳腺癌患者（Ⅰ期至Ⅲ期）复发风险分析结果提示，纳入的3295例中国HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，符合NATALEE研究入组标准的患者3年无复发生存（RFS）率为83.9%，其复发风险明显高于不符合NATALEE研究入组标准的患者（3年RFS率：83.9% vs 95.3%；HR=2.90，95%CI 2.08-4.04）[2]。这提示单纯内分泌治疗可能无法满足HR+/HER2-早期乳腺癌患者实现“治愈”的需求。同时该研究也提示，中国HR+/HER2-乳腺癌中位发病年龄为49岁，与欧美国家相比更年轻[2,3]。众所周知，绝经前的年轻患者较绝经后患者往往具有较高的组织学分级、更具侵袭性的基因特征等，基于这些特点，绝经前的年轻乳腺癌患者预后通常更差[3]。与年长患者相比，年轻乳腺癌患者也存在着独特的心理、社会需求[4]。这提示与欧美人群相比，对于中国HR+/HER2-早期乳腺癌患者来说，我们不仅要通过合适的治疗手段进一步降低其复发风险，也要关注年轻乳腺癌患者在生活质量方面的独特需求，助力患者更好地回归社会、回归家庭。HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗的升、降阶探索
目前对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者，治疗目标及研究方向包括进一步降低复发风险的内分泌治疗“升阶”探索，也包括基于保证疗效的情况下改善患者生活质量的化疗及手术“降阶”探索。在辅助内分泌治疗“升阶”方面，获得较大进展的是monarchE研究和NATALEE研究。
与monarchE研究相比，NATALEE纳入的人群更广泛、更全面，涵盖部分具有高危因素的淋巴结阴性患者及所有淋巴结阳性患者[5,6]。除纳入人群更广外，为满足早期乳腺癌患者对更低不良反应发生率和更高生活质量的需求，NATALEE研究中瑞波西利剂量选择为400mg，低于晚期一线治疗剂量，进一步平衡疗效与安全性。2024 ESMO年会进一步更新了NATALEE研究4年无浸润性疾病生存（iDFS）数据。研究结果提示，随着时间的推移，患者从瑞波西利辅助强化治疗的获益逐渐扩大，与此前公布的3年iDFS数据相比，瑞波西利的4年iDFS率绝对获益达4.9%，并且所有亚组患者（包括N0、N1-3、Ⅱ期、Ⅲ期等）中均观察到一致的获益趋势[7]。除此之外，2024 SABCS大会也公布了NATALEE研究的4年无远处疾病生存（DDFS）数据，结果提示瑞波西利辅助强化治疗可为患者带来DDFS的显著获益（HR=0.715，95%CI 0.604-0.847，p＜0.0001）[2]。远处复发转移是影响患者总生存（OS）的最主要事件，而在NATALEE研究4年随访数据中，瑞波西利组显示出OS获益趋势（HR=0.827）。目前瑞波西利已获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准的NATALEE全人群适应证，这意味着CDK4/6抑制剂辅助强化治疗范围由部分淋巴结阳性患者扩展至所有淋巴结阳性患者以及具有高危因素的淋巴结阴性患者中。图1 NATALEE研究：4年iDFS、DDFS、OS数据
而对于中国HR+/HER2-乳腺癌患者来说，由于其发病年龄较年轻，因此中国临床上也更关注CDK4/6抑制剂在年轻乳腺癌患者中的表现。2024 ESMO年会公布的NATALEE研究年轻亚组的分析数据给了我们一个答案，结果提示＜40岁患者从瑞波西利辅助强化治疗中的获益与意向治疗（ITT）人群一致（3年iDFS率绝对获益：5.1%）[8]。这也为未来中国HR+/HER2-早期乳腺癌患者应用瑞波西利增添了更多信心。图2 NATALEE研究：＜40岁患者亚组分析
在化疗“降阶”方面，目前研究多为基于复发风险预测工具探索低风险患者接受“去化疗”或降低化疗强度的治疗方案的疗效和安全性[3]。在手术“降阶”探索方面，2024 SABCS公布了INSEMA研究结果，其与SOUND研究类似，均是在相对低危的患者中，探索豁免前哨淋巴结活检（SLNB）的可能性。尽管INSEMA研究允许肿瘤≤5cm及＜50岁的患者入组，但实际入组患者中90%以上患者的肿瘤都≤2cm，年龄＜50岁的入组患者占比为10.8%，且该研究中HR+/HER2-乳腺癌患者占比达95.2%[9]。INSEMA研究主要终点iDFS达到非劣结果，提示对于≥50岁、肿瘤≤2cm、HR+/HER2-的患者来说，在临床实践中豁免SLNB是一种治疗选择[9]。但由于该研究入组人群特征较为局限，扩大豁免SLNB人群仍需谨慎。精准检测助力实现HR+/HER2-乳腺癌个体化治疗
目前CDK4/6抑制剂辅助强化治疗已经成为高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌治疗的新标准，在这一标准上如何精准“升阶”或“降阶”，以期获得更佳的疗效、更高的生活质量和/或更好的成本效益是乳腺癌领域目前探索的方向。ctDNA作为一种新型的液体活检方式，可检测是否存在肿瘤特异突变的DNA，从而筛选出容易复发转移的高危患者，其预测疗效、判断预后的价值已在多项研究中得到证实[10–12]。既往研究结果提示，ctDNA水平升高可早于影像学进展发生约10个月[13]。吴一龙教授开展的一项前瞻性研究提示，ctDNA检测可指导非小细胞肺癌的靶向治疗适应性“降阶”[11]。2024 ASCO年会公布的monarchE研究中关于ctDNA预测患者复发风险的探索性分析结果提示，monarchE研究ITT人群中iDFS事件率为18%，而ctDNA阳性队列中iDFS事件率为27%（研究组：23%；对照组：31%）[14]。由此可见ctDNA检测在一定程度上可提前反映患者的复发风险，给了我们更多改进方案来进行个体化治疗的时间，对患者的升阶或降阶治疗选择具有一定指导意义。小结
总体而言，目前对于具有高危因素的HR+/HER2-早期乳腺癌患者来说，CDK4/6抑制剂辅助强化治疗已成为标准，瑞波西利在早期乳腺癌中适应证的获批意味着未来CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗将为更广泛的人群带来疗效获益。不过未来仍需探索更多可精准预测患者复发风险的生物标志物，并基于生物标志物给予患者精准的“升阶”或“降阶”的个体化治疗，为患者带来最佳的治疗选择，实现患者疗效和生活质量的双重获益。
CDK4/6抑制剂一线地位牢固，HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗仍需探索在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗仍是晚期一线的标准治疗方案，MONALEESA-2、MONARCH-3等研究均提示晚期一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的中位无进展生存期（PFS）可达2年以上，中位OS可达60个月以上[15]。对于高侵袭性，如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象、明显的症状性非内脏疾病的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，部分指南或者共识推荐使用化疗方案。RIGHT Choice研究作为该领域的开创性研究，改变了临床实践，其研究结果提示，与双药化疗相比，瑞波西利+内分泌治疗能够大幅度改善患者的PFS，可延长PFS近1年，并且具有良好的耐受性和安全性[16]。2024年类似的研究不断涌现，如ABIGAIL研究及PADMA研究，但仔细比较后，这些研究与RIGHT Choice研究有较大差别[16–18]。在入组人群上RIGHT Choice入组患者侵袭性更强，在对照组选择上，仅RIGHT Choice选择双药化疗，ABIGAIL和PADMA均选择单药化疗后序贯CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗或单纯内分泌治疗。在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗上，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗毫无疑问是目前的的标准治疗方案，并且随着研究的深入，其在特殊人群中的数据仍在不断丰富。新型药物不断涌现，为CDK4/6抑制剂进展后带来治疗新选择
在一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后，既往临床实践中通常会选择化疗方案，不过现如今不断涌现的新型靶向药物及治疗模式也让我们看到了二线及后线中区别于化疗的靶向治疗选择，比如CDK4/6抑制剂跨线治疗、ADC、PAM抑制剂、PARP抑制剂等[3,19]。目前临床实践中，HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂经治后的治疗选择，主要是根据患者既往治疗敏感性或生物标志物检测结果进行个性化治疗。若患者一线治疗中对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗敏感，可在二线继续更换另一种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗；若患者表现为对CDK4/6抑制剂不敏感，并且相关基因检测结果为阳性，可选择相应的靶向治疗药物联合内分泌治疗。不过目前临床实践中靶向治疗药物选择众多，而内分泌治疗药物选择有限，一旦患者用尽了所有内分泌治疗和靶向治疗方案，通常就会使用化疗，但化疗往往具有较高的不良反应发生率，严重影响患者的生活质量近年来新型内分泌治疗药物也处于快速发展阶段，并展现出了巨大的治疗潜力，突破了当前内分泌治疗耐药及内分泌治疗药物选择有限的局限[3]。2024 SABCS大会公布的EMBER-3研究结果提示，Imlunestrant作为新一代的口服SERD类药物，其联合CDK4/6抑制剂可为既往AI±CDK4/6抑制剂经治的患者带来9.4个月的PFS[21]。此外，2024 SABCS也公布了由我国自主研发的口服SERD类药物SIM0270的Ⅰ期临床研究的更新数据，结果提示既往多线治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，SIM0270联合依维莫斯展现了良好的抗肿瘤活性，经确认的客观缓解率（ORR）为16.7%，与BOLERO-2试验中依西美坦联合依维莫司的结果相当，同时显示出可管理的安全性和耐受性[22,23]。目前SIM0270联合依维莫斯后线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究也正在进行中。除口服SERD类药物外，CERAN、SERCA和PROTAC等其它新型内分泌治疗药物也有望为HR+/HER2-乳腺癌患者带来更多治疗新希望小结
由此可见，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的一线治疗地位仍不可撼动，其不仅为患者带来了更长生存，也为患者带来了生活质量的维持甚至改善[19]。不过CDK4/6抑制剂选择众多，我们在临床实践中需根据患者特征及循证医学证据进行个体化治疗选择。此外，CDK4/6抑制剂经治后尚无标准治疗选择，目前可基于既往治疗敏感性、相关生物标志物检测等考量因素为患者选择合适的治疗策略。随着科技水平的不断进步，未来我们仍需要进一步通过精准检测优化治疗方案，为更多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来个体化治疗，为晚期乳腺癌患者带来活得更长、活得更好的新希望。专家简介
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、博导
负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究
担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员
长江学术带乳腺联盟主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT等SCI收录期刊上发表论文80篇。参考文献
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来源：医脉通肿瘤科
