摘要：科学家们创建了一个大型数据库，揭示了五十万种不同的 DNA 突变如何在人类蛋白质中产生错误。研究人员希望该数据库将用于开发直接逆转突变影响的新型个性化药物。

科学家们说，一个包含五十万个突变的新大型数据库可能会标记治疗遗传病的新方法。

科学家们首次创建了一个数据库，详细说明了数十万种基因突变如何破坏蛋白质的功能，从而导致疾病。 （图片来源：theasis via Getty Images）

科学家们创建了一个大型数据库，揭示了五十万种不同的 DNA 突变如何在人类蛋白质中产生错误。研究人员希望该数据库将用于开发直接逆转突变影响的新型个性化药物。

人类基因组携带至少 20,000 种蛋白质的指令，这些蛋白质对几乎所有生理过程都是必不可少的。蛋白质的每个组成部分（称为氨基酸）都是其功能的关键，因此，围绕氨基酸的交换基本上可以破坏蛋白质。已知近 5,000 种人类蛋白质中的“错义”突变——将一个氨基酸交换为另一个氨基酸的 DNA 序列变化——会导致遗传疾病，例如亨廷顿病和囊性纤维化。

然而，在许多情况下，目前尚不完全清楚这些突变如何影响蛋白质的结构和功能，从而导致疾病。1月8日发表在《自然》（Nature）杂志上的一项新研究的作者表示，如果没有这种理解，就很难在不改变基因组本身的情况下开发针对遗传疾病的靶向治疗方法。

为了解决这个问题，Beltran 和同事创建了一个庞大的数据库，该数据库对超过 500,000 个错义突变对 522 个蛋白质“结构域”稳定性的影响进行了分类，这些“结构域”是指对其功能至关重要的蛋白质区域。他们将该数据库称为人类“域组”，并通过在实验室中系统地触发蛋白质突变来构建它。然后，他们将突变体转移到酵母细胞中并监测效果。

在这项新研究中，该团队特别关注了数据库中的 621 个错义突变，这些突变已经已知会导致人类疾病。他们发现，这些突变中有 60% 使受影响的蛋白质不太稳定。不稳定的蛋白质更容易错误折叠或变性;像折纸一样，蛋白质必须以特定方式折叠才能达到预期形式。错误折叠的蛋白质会在细胞内积累，可能造成损伤，或者只是被身体降解，使细胞无法运作。

创建该数据库的团队希望有一天它能用于开发遗传病的个性化治疗方法（图片来源：nicolas_ via Getty Images）

例如，遗传性白内障——一种使晶状体晶状体变得模糊的眼病——是由 β-晶状体蛋白的基因突变引发的，而晶状体蛋白通常保持晶状体的透明度。在这项新研究中，Beltran 及其同事发现，这些突变中有 72% 会破坏晶状体蛋白的稳定性，从而增加它们聚集在一起并在晶状体中形成混浊区域的几率。

一些错义突变不是导致不稳定，而是导致蛋白质的不同变化。例如，雷特综合征（一种罕见的神经发育障碍）背后的一些突变会阻止特定蛋白质与 DNA 结合。这个过程通常会使蛋白质能够在大脑中打开和关闭基因，但在综合症中，这会出错。

Beltran 承认，尽管它是同类数据库中第一个也是最大的数据库，但到目前为止，它只涵盖了 2.5% 的已知人类蛋白质，因此需要更多的工作来扩展它。还需要更多的研究来确定在孤立结构域中看到的影响是否也出现在全尺寸蛋白质中。

Beltran 说，该团队的最终目标是建立一个可用于预测任何突变对蛋白质稳定性影响的数据库。从理论上讲，这样的工具可以使科学家能够开发更好的遗传疾病药物，针对驱动这些条件的蛋白质缺陷。

来源：科学收藏匣