关节炎剧痛用药，却出现严重结核感染！如何「避免踩坑」？

摘要：撰文|蓝鲸晓虎患者女，60岁，银屑病史35年，间断外用激素和维生素D3治疗，病情常反复发作。2个月前开始出现右手关节痛并逐渐加重，转我院治疗。门诊体格检查发现躯干、四肢和头皮有散发性红斑丘疹和斑块，表面覆有鳞屑。PASI：4.8分。右手中指掌指关节及近端指间关

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撰文 | 蓝鲸晓虎患者女，60岁，银屑病史35年，间断外用激素和维生素D3治疗，病情常反复发作。2个月前开始出现右手关节痛并逐渐加重，转我院治疗。门诊体格检查发现躯干、四肢和头皮有散发性红斑丘疹和斑块，表面覆有鳞屑。PASI：4.8分。右手中指掌指关节及近端指间关节肿胀疼痛，腕关节和肘关节疼痛。诊断为银屑病关节炎（PsA）。实验室检查：C反应蛋白0.23mg/dL（参考范围：≤0.14mg/dL），T-SPOT.TB（+）但结果临界状态：抗原孔-空白对照孔=6 SFCs（阳性：≥6SFCs）。胸部CT未见异常。患者否认结核病史或已知结核暴露史，曾接种卡介苗。由于严重关节痛，随机启动阿达木单抗（ADA）治疗，首剂80mg，随后40mg，每2周给药一次。同时进行LTBI化学预防：异烟肼（INH）300mg/d，持续6个月。治疗3个月后，由于病情改善不显著，ADA剂量增加到80mg。治疗1年后，患者PASI 0分，关节痛缓解，复查CRP 0.03mg/dL。ADA治疗6个月后随访T-SPOT.TB（+），再次服用INH 9个月（8~17个月）进行化学预防。治疗19个月后，患者出现咳嗽，否认发烧，22个月测T-SPOT.TB（+），胸部CT显示双肺小叶中心结节，锁骨上窝和气管旁淋巴结肿大。怀疑为肉芽肿性疾病。胸部CT显示气管旁淋巴结增大（图1a, b）。经支气管针吸活检示少量肉芽肿性坏死病灶，抗酸杆菌（AFB）培养和PCR均为阴性，痰培养阴性。治疗24个月时，痰培养通过抗原试验和质谱鉴定为结核分枝杆菌，药敏试验对INH敏感，诊断为活动性结核病。启动INH 300mg/d+利福平（REF）450mg/d+盐酸乙胺丁醇（EB）750mg/d+吡嗪酰胺（PZA）1.2g/d方案治疗。期间继续使用ADA，注意预防免疫重建炎症综合征。26个月时胸部高分辨率CT示双肺小叶中心结节（图2c），37个月时减轻（图2d）。40和46个月时，T-SPOT.TB（－）。抗结核治疗结束10个月后，结核病未复发。

图1.（a, b）启动ADA后，胸部CT示气管旁淋巴结肿大；（c）26个月时胸部高分辨率CT示双肺小叶中心结节；（d）37个月时胸部高分辨率CT示上述体征缓解[1]结核分枝杆菌潜伏感染（latent tuberculosis infection，LTBI）是指机体感染结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）后对其抗原存在长期的免疫应答，但没有发生临床结核病，没有临床病原学或影像学方面活动性结核病的证据。据估计，全球大约有1/4的人处于结核潜伏感染状态，有5%~10%的LTBI患者可进展为活动性结核病。因此，LTBI的人群是一个相当大的潜在风险群体，有效管理这一人群是消灭结核病的关键环节。

风湿免疫病患者的LTBI负担如何？

中国风湿免疫病人群活动性结核病的流行病学调查和治疗效果及预后研究课题组[2]今年发表的一项多中心研究共纳入3715例受试者，结果显示风湿性疾病患者总体LTBI比例为18.1%，不同病种患者的T-SPOT.TB阳性率有显著差异：类风湿关节炎23.8%，系统性红斑狼疮15.0%，干燥综合征20.0%，系统性硬化28.6%，混合性结缔组织病8.9%，多发性肌炎/皮肌炎13.2%，大动脉炎25.0%，白塞综合征44.4%，强直性脊柱炎20.8%，银屑病关节炎32.4%。

如何确定风湿性疾病患者LTBI再激活风险？

LTBI是否会被激活为活动性结核病主要取决于MTB的毒力、宿主的免疫状态及炎症的程度。其中，宿主免疫状态尤为重要。而几乎所有风湿性疾病患者都存在免疫状态失衡的问题。风湿性疾病患者中LTBI激活的机制[3]包括：T细胞功能紊乱和T细胞耗竭，细胞因子的改变及相应生物制剂的使用，补体系统的紊乱，维生素D水平下降。除患者本身免疫因素和共病外，各类药物如糖皮质激素、传统改善病情抗风湿药（tDMARD）等均会不同程度地抑制风湿性疾病合并LTBI患者的免疫系统，增加结核病风险，如下表所示。意大利生物制剂使用前后结核病筛查多学科特别工作组（SAFEBIO）将风湿性疾病患者的结核再激活风险分为宿主和tDMARD相关风险因素[4]，具体如下：表1. 宿主和tDMARD相关结核感染再激活风险

宿主相关风险因素中，RR>10为主要风险，RR[4]，可以此对风湿性疾病患者进行风险分层并确定可选用的生物制剂。低风险（无宿主相关风险因素）：任意生物制剂；目前只有两种类型的诊断试验可以识别LTBI，即结核菌素皮肤试验（TST）和干扰素-γ释放试验（IGRAs）。与TST相比，IGRAs假阳性率低，但成本更高，对实验室设施要求高，以及在低蛋白血症、淋巴细胞计数减少、应用生物制剂的风湿免疫疾病患者中易出现假阴性等不足。多项研究指出TST和IGRAs的一致性不佳[5]，因此目前多建议采用TST和IGRA联合筛查，提高诊断LTBI的敏感性，避免遗漏需进行化学预防的患者[6]。风湿性疾病患者启动治疗前建议的LTBI筛查流程如下：

图2. RA患者启动生物治疗的LTBI筛查和活动性结核病预防建议[5]

LTBI患者预防性抗结核方案有哪些？

WHO和美国CDC推荐的药物包括异烟肼、利福平和利福喷丁。应根据药敏试验、预计的患者依从性、患者的基础疾病、以及潜在药物相互作用为特定患者选择何时的方案。表2. LTBI的化学治疗建议和给药剂量[5]

[7]：2022年，国家感染性疾病临床医学研究中心发布了《风湿性疾病患者合并LTBI诊治的专家共识》[8]对拟使用肿瘤坏死因子抑制剂治疗的风湿性疾病患者，建议应常规进行LTBI筛查（1A）。使用靶向合成改善病情抗风湿药（如托法替布）的患者，建议应常规进行LTBI筛查（1B）。对拟长期使用中大剂量糖皮质激素者，尤其是系统性红斑狼疮、使用免疫抑制剂、低体质量指数、合并肺间质病变的人群，有条件者建议进行LTBI筛查（1C）。需长期使用具有结核病活动中高风险的改善病情抗风湿药（如来氟米特、甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯）的风湿性疾病患者，有条件者建议进行LTBI筛查（1D）。风湿性疾病患者TST硬结平均直径≥10mm的阳性者，或接受免疫抑制治疗时间>1个月、TST硬结平均直径≥5mm的患者，应予以警惕，有条件者建议进一步完善IGRA检测（2D）。对风湿性疾病患者而言，IGRA的准确性优于结核菌素皮肤试验，建议风湿性疾病患者优先应用IGRA筛查LTBI（1B）。既往完成规范抗结核治疗5年以内者可不予预防性抗结核治疗，建议此类患者在使用生物制剂的时候首选非肿瘤坏死因子抑制剂（1B）。▌1. 本例患者预防性治疗LTBI失败的原因可能是？本例在化学预防的同时启用阿达木单抗，而不是在开始后1个月。另一个原因是我们最初使用INH 6个月方案，而非9个月足疗程给药，尽管在停药2个月后又重新启动9个月治疗。INH通过肝脏N-乙酰转移酶2（NAT2）代谢为N-乙酰化INH，根据NAT2基因的多态性，结核病患者可分为快速、中间和缓慢乙酰化。INH在快速乙酰化患者中疗效有限，与INH血浆浓度较低有关。虽然未评估本例患者的NAT2基因多态性，但鉴于约半数亚洲人属于快速乙酰化，因此可能INH治疗无效。▌2. 本例患者适合以阿达木单抗作为PsA的治疗用药吗？本例患者存在银屑病/银屑病关节炎，其它病史不详。根据SAFEBIO[4]提出的风险分层标准至少存在1个次要风险因素，属于结核再激活中风险，不宜使用ADA。

参考资料：[1]Miyazaki S, Fujita K, Ozaki S, Ichiyama S, Ito M, Hoashi T, Kanda N, Saeki H. Active Tuberculosis in a Patient Receiving Adalimumab for Psoriatic Arthritis and Chemoprophylaxis for Latent Tuberculosis Infection. J Nippon Med Sch. 2023;90(6):480-485.[2]张丽帆,马亚楠,邹小青,等. 风湿免疫病患者结核分枝杆菌潜伏感染率及相关影响因素的多中心横断面研究[J]. 中国防痨杂志,2024,46(1):29-39.[3]吴文琪,钟剑球,何娟,等. 风湿性疾病患者结核分枝杆菌潜伏感染激活机制的研究进展[J]. 中国防痨杂志,2022,44(9):954-959.[4]Cantini F, Nannini C, Niccoli L, et al; SAFEBIO (Italian multidisciplinary task force for screening of tuberculosis before and during biologic therapy). Guidance for the management of patients with latent tuberculosis infection requiring biologic therapy in rheumatology and dermatology clinical practice. Autoimmun Rev. 2015;14(6):503-9.[5]Nasiri MJ, Pormohammad A, Goudarzi H, et al;. Latent tuberculosis infection in transplant candidates: a systematic review and meta-analysis on TST and IGRA. Infection. 2019;47(3):353-361.[6]Calzada-Hernández J, Anton J, Martín de Carpi J, et al. Dual latent tuberculosis screening with tuberculin skin tests and QuantiFERON-TB assays before TNF-α inhibitor initiation in children in Spain. Eur J Pediatr. 2023;182(1):307-317.[7]Handa R, Upadhyaya S, Kapoor S, et al. Tuberculosis and biologics in rheumatology: A special situation. Int J Rheum Dis. 2017;20(10):1313-1325.[8]Amerio P, Amoruso G, Bardazzi F, et al. Detection and management of latent tuberculosis infections before biologic therapy for psoriasis. J Dermatolog Treat. 2013;24(4):305-11.[9]国家感染性疾病临床医学研究中心／深圳市第三人民医院,北京大学深圳医院,中国医学科学院北京协和医院,等. 风湿性疾病患者合并结核分枝杆菌潜伏感染诊治的专家共识[J]. 中国防痨杂志,2022,44(9):869-879.责任编辑丨墨水
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