摘要：今天，我和大家分享一例免疫抑制患者“疯狂”的肺结节临床病例。大家都知道，肺部结节大多数是良性，但又有不少是恶性的；每次工作中遇到形态各异的肺结节，仿佛自己置身于一片茂密却又漆黑的森林之中，努力寻找走出这片森林的正确出路。这位患者74岁，男，临床以发热为主，呼吸

今天，我和大家分享一例免疫抑制患者“疯狂”的肺结节临床病例。大家都知道，肺部结节大多数是良性，但又有不少是恶性的；每次工作中遇到形态各异的肺结节，仿佛自己置身于一片茂密却又漆黑的森林之中，努力寻找走出这片森林的正确出路。这位患者74岁，男，临床以发热为主，呼吸道症状如咳嗽咳痰并不明显。外院已给予经验性治疗，效果一般，从高热变成了时有时无的低热……

一、复杂既往史包含许多可能影响诊治的因素，如何初步判断？

现病史：

10余天前无诱因下出现发热，Tmax 39.7℃，伴畏寒，无明显咳嗽、咳痰、呼吸困难等；当地医院先后予头孢西丁针、莫西沙星针联合头孢替安抗感染，Tmax下降；

2023-04-26入我院急诊，血常规示：WBC 10.49×10^9/L，N 80.1%；胸部CT平扫示：两肺纹理增多，两肺多发结节，纵隔多发增大淋巴结；两侧胸膜增厚粘连；主动脉及冠状动脉壁多发钙化。予头孢他啶2g bid *4天，夜间仍有低热；为求进一步诊治收住入院。

初始经验性治疗是二代头孢联合氟喹诺酮药物，治疗后患者体温峰值有所下降；我们仔细询问了患者既往史，发现存在诸多可能会影响诊断和治疗的临床因素，例如，患者长期服用免疫抑制剂、有冠心病和糖尿病史、1年前接受过髋关节置换，上述因素对诊断是否存在影响？

既往史：

“类风湿关节炎”27年，服用“强的松片15mg qd”、”甲氨蝶呤片4粒 qw”治疗；“冠心病”7年， 分别于2016年及2020年行冠脉PCI术，目前服用阿司匹林；“高血压”、“糖尿病”4年余，服药控制稳定；2023-03右侧髋关节滑脱后行复位术；否认其它慢性病、近期旅游史、放射物毒物动物接触史、烟酒史、相关家族史等。

在查体方面，患者入院时生命体征尚稳定。但我们发现，在不吸氧状态下，患者SpO2为94%。

查体：T 36.7 ℃，脉搏 88 次/分，呼吸 20 次/分，血压 123 /73 mmHg：神清，精神可，呼吸不促，口唇无紫绀；气管居中，胸廓对称，双侧触觉语颤对称，未触及胸膜摩擦感，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿罗音及胸膜摩擦音；心律齐，未闻及病理性杂音；腹软无压痛；双下肢无水肿。

辅助检查：2023-04-26，胸部CT平扫：两肺纹理增多，两肺多发结节，纵隔淋巴结显示；两侧胸膜增厚粘连；主动脉及冠状动脉壁多发钙化。

图：胸部影像学的肺窗和纵隔窗。

这时如何进行初步诊断？迅速整理临床鉴别诊断思路，主要考虑感染、免疫、肿瘤这三方面。

第一，在短时间内出现两肺多发结节，从影像学特征分析，结节既有实性成分，又伴有渗出性改变；从结节分布范围来看，上、中、下肺均有不规则分布，大小形态也各不相同。因此，结合初始抗生素治疗效果欠佳，我们需要考虑是否存在特殊病原体感染的可能性；第二，患者基础合并类风湿关节炎，是否为自身免疫疾病快速进展累及肺部所造成的影像学改变？这一点也值得我们重点关注；第三，患者年龄较大，基础合并症多早期，抗感染治疗效果并不理想，肺内多发结节，需要进一步排查转移性肺癌或特殊类型肿瘤的可能。

二、经验性治疗后复查CT，却发现仅2周影像学显著进展！

我们围绕上述临床思路开展一系列临床相关检查，全套血清病原学筛查结果均为阴性；入院后即完善支气管镜检查，镜下提示支气管黏膜轻度水肿，少许气道分泌物，未及明确新生物。予以吸取气道分泌物以及行两上肺支气管-肺泡灌洗（BALF）送检各项检查，病原体NGS提示肺炎链球菌，未及明确恶性依据。此外，个别血清肿瘤指标略高，是否提示恶性肿瘤可能？同步完善全身浅表淋巴结评估，未发现明显异常。自身免疫相关指标也未提示明确“活动性”表现。在临床观察中，我们发现，患者氧合情况较入院时有所下降，在鼻导管吸氧3L/min基础上，SpO2为96%。以下为入院后所有检查：

常规：血常规：WBC 8.57×10^9/L，N% 70.7↑％，Hgb 86↓g/L，PLT 287×10^9/L；肝肾功：γ-GT 93↑IU/L ，Alb↓25g/L，余正常；DIC：D-dimer 3.44↑mg/L；血气分析（吸氧3L/min）：pH 7.34，pO2 10.18↓kpa，pCO2 5.51kpa，SpO2% 96.6％；炎症指标：CRP 25.6↑mg/L，ESR 45↑mm/h；尿粪常规、心肌酶、NT-proBNP均无明显异常。

感染：PCT、内毒素试验、痰及血培养（-）；T-SPOT（-）；G试验、GM试验、乳胶凝集试验均（-）；乙肝、梅毒、丙肝、HIV均（-）；风疹、巨细胞、EB病毒等病毒、支原体、衣原体、军团菌等均（-）。

免疫：RF 28↑IU/ml；ANA、抗ENA、ANCA均（-）；免疫球蛋白、补体C3、C4、总补体、循环免疫复合物均（-）。

肿瘤：肿瘤指标：CEA 13.17↑ng/ml，CYFRA21-1 5.47↑ng/ml，CA125 175.3↑U/ml，CA199 55.4↑U/ml，余正常；肝、胆、胰、脾、肾、肾上腺超声：左肾囊性灶，考虑肾囊肿，余无殊；浅表淋巴结及腹膜后淋巴结超声未见明显异常肿大淋巴结。

在此基础上，经过为期10天左右的初始治疗，患者无发热，但呼吸困难症状逐渐加重；05-08予以复查CT，提示影像学显著进展，在此基础上，我们立刻完善CT引导下经皮肺穿刺获取肺内病灶病理送检；同时，需要思考的问题是，在病理结果出来之前，诊治方案是否需要调整？是否予以更换抗感染治疗方案？

图：（左）2023-04-26 入院胸部CT；（右）2023-05-08 复查胸部CT

三、患者状况不佳，最后一次正诊断的机会，是“坚持到底”，还是“彻底推翻”？

鉴于影像学短时间内快速进展，我们再一次进入临床思辨的讨论，目前临床相关检查并未明确指向任何诊断方面，我们早期讨论的三个关注点（感染、免疫、肿瘤）似乎依然没有太好的聚焦。随着抗感染治疗无效，我们考虑特殊类型肿瘤的可能性愈发增大，但如此疯狂的肺部结节会是什么肿瘤呢？我们迫切期待病理结果揭秘；我们同样还担心，但万一病理结果依然无法明确诊断，我们又该如何是好？鉴于当前影像学呈快速进展，在等待病理结果出来之前，穿刺同日我们决定更换抗感染治疗方案，结合患者基础长期应用免疫抑制剂病史，我们决定予以经验性抗真菌以及MRSA治疗。

在具体用药方面：2023-04-30~2023-05-08：抗感染：头孢他啶+莫西沙星 ivgtt；RA：强的松15mg qd；心血管：停阿司匹林；2023-05-08~2023-05-12：抗感染：伏立康唑+万古霉素；抗炎：停强的松，改甲强龙40mg ivgtt。

以下是住院期间胸部X线影像学变化，我们可以很直观地看到肺部病灶依然“疯狂”增长，2次抗感染治疗并没有逆转病情的发展。同时，在临床症状方面，患者对于吸氧需求进一步加大，在鼻导管吸氧5L/min基础上，SpO2勉强维持在92%左右。

图：（从左至右）2023-04-26入院前、2023-05-08穿刺时、2023-05-12调整抗生素后

关于经皮肺穿刺，我们补充一个小小的思考，在正常情况下，我们一般会选择单侧进行肺穿刺。但此例患者病情进展快，我们担心后续病情会进一步加重，可能没有“二次穿刺”的机会，因此，在和患者及家属取得充分知情同意以后，我们在双上肺结节均行经皮肺穿刺，并取得较好的病理组织，为后续诊断明确打下重要的基础。

此时此刻，我们面临第三次临床思辨的过程，关于诊断，我们似乎也明白，或许已然无法“坚持到底”，还是在病理结果最终推翻我们的诊断之前，我们要尽一切努力维持患者病情稳定。

此时，患者低热再起，37.4~38℃，频繁发作活动后胸闷、气促、心悸，活动耐量下降，以卧床为主，P 120bpm，RR 19bpm，BP 131/79mmHg，SpO2 92% (鼻导管5L/min)；EKG提示频发频发室上速、快速房扑、窦性心动过速，NT-proBNP 升高至3965.0↑pg/ml。心内科会诊先后予以西地兰和琥珀酸美托洛尔缓释片控制心室率。

幸运的是，肺穿刺组织病理结果最终为我们揭晓了诊断：EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤。

图：（上排）伊红染色、EBV原位染色，（下排）CD20染色

最终，患者在完善PET-CT和骨穿等血液专科检查后转入血液科予以专科治疗，疗效达到了CR，患者目前不仅存活，生活质量还非常不错，完全不需要吸氧。在多学科讨论中，血液科医生也十分认同，该患者若再延迟确诊一些时间，甚至进入气管插管机械通气状态，那么可挽回、可治疗希望就非常渺茫了。

回顾整个诊疗过程，本例患者高龄、基础疾病多，长期使用免疫药物，以“发热”为主要的临床表现，“肺结节”影像进展极快，经验性抗感染治疗无效，最终通过经皮肺穿刺明确病理诊断，该病例反映出我们呼吸专科医生的临床思辨过程。同时，我们也在思考，更为合理的穿刺时间窗是否应该提前到入院伊始？是否还有其他检查手段可以辅助更早期明确诊断？若最终病理结果为阴性，临床诊疗又该何去何从？所幸这位高龄患者诊断断并不太晚、临床治疗效果也非常好。

四、回顾分析：原发性结外淋巴瘤（PENL）与原发性肺淋巴瘤（PPL）的鉴别与诊断标准

1、原发性结外淋巴瘤（PENL）：

定义：原发性结外淋巴瘤是指淋巴瘤主体病变在结外器官或者组织，伴或不伴有区域淋巴结的浸润。

发生部位：结外任何器官、组织，如胃肠道、中枢、鼻咽、头颈、肺、腹膜、腹膜后、泌尿生殖系等。

临床及影像学缺乏特异性。误诊率：80%以上。

病理改变：大部分为非霍奇金淋巴瘤。

2、原发性肺淋巴瘤（PPL）：

诊断标准：

影像学上显示肺、支气管受累，但未见纵隔淋巴结增大；

以前从未发生过肺外淋巴瘤；

通过临床体检，全身放射性核素、CT或淋巴管造影，骨髓检查，及PET/CT等排除肺外淋巴瘤或淋巴细胞白血病；

发病后3个月，仍未出现肺外淋巴瘤征象。

同时满足以上4点可以诊断为原发性肺淋巴瘤。

3、梳理该病例情况

结合本例患者情况，首先，该患者无浅表淋巴结肿大，影像学显著特征为肺或支气管的实质累及，无淋巴结累及。其次，这些患者中可能存在免疫相关基础病，如长期使用激素、免疫抑制剂，可能更容易诱发原发性结外淋巴瘤或原发性肺淋巴瘤。

五、分享一组PPL图像资料

有几大类疾病的影像学尤其千变万化，淋巴瘤便是其中之一，它有各种各样的可能性，看起来可能像其他如上皮肺原发肿瘤。

结节、肿块型：偶可见空洞及液气平面

肺炎、肺泡型：沿肺段或叶分布斑片模糊渗出性病变；支气管气像较常见

支气管血管、淋巴管型：肺门向肺野发出放射状网状阴影，支气管周围多发结节（左），沿淋巴管分布中以支气管周围为主的表现，提示肿瘤浸润支气管周围间质（右）

周剑平

博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科副主任医师、（兼）瑞金医院无锡分院呼吸与危重症医学科主任、第五届瑞金医院青联理事会副会长、上海市医学会呼吸专业分会第十二届青委副主委，上海市医学会呼吸专业分会第十二届委员会控烟组副组长，上海市医学会科普专业分会第九届、第十届青年委员，上海市中西医结合学会第七届、第八届呼吸系统疾病专业委员会青年委员，上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会委员、无锡市医学会呼吸专业分会副主任委员兼肺间质病学组组长。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理自第十七届瑞金呼吸疾病学术会议，感谢周剑平医生的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

来源：呼吸界一点号