摘要：上皮性卵巢癌 (EOC) 在临床、病理和分子水平上代表着一种异质性疾病。卵巢癌是全球仅次于宫颈癌的第二大致命妇科恶性肿瘤，也是发达国家的第一大致命妇科恶性肿瘤，2020 年全球约有 20 万名女性死于卵巢癌。一项关于 1990 年至 2019 年流行病学趋势的

新诊断和复发的上皮性卵巢癌：ESMO 诊断、治疗和随访临床实践指南

亮点

•ESMO 临床实践指南为治疗上皮性卵巢癌提供了重要建议。

•该指南涵盖临床和病理诊断、分期和风险评估、治疗和随访。

•提供了早期和晚期疾病以及复发性疾病的治疗和管理算法。

•ESMO-MCBS 和 ESCAT 评分用于描述治疗选择（包括靶向治疗）的证据级别。

•多学科专家作者群来自欧洲、亚洲和美国的不同机构和国家。

发病率和流行病学

上皮性卵巢癌 (EOC) 在临床、病理和分子水平上代表着一种异质性疾病。卵巢癌是全球仅次于宫颈癌的第二大致命妇科恶性肿瘤，也是发达国家的第一大致命妇科恶性肿瘤，2020 年全球约有 20 万名女性死于卵巢癌。一项关于 1990 年至 2019 年流行病学趋势的研究表明，高度发达地区的负担和死亡率最高。

据报道，不孕或未产、雌激素治疗和肥胖是 EOC 的危险因素，可解释发达国家该病发病率上升的原因。口服避孕药（尤其是长期服用）和母乳喂养可降低发病率。最近的一项大型研究显示， 14种EOC 危险因素在不同的组织学亚型中存在明显的异质性。生育次数较多、绝经年龄较小和输卵管结扎与子宫内膜样癌 (EC) 和透明细胞癌 (CCC) 风险降低最为密切相关，而子宫内膜异位症则与这两种 EOC 亚型的风险增加有关。浆液性和低分化癌与生育次数和绝经期激素治疗的使用有中等程度的关联，与卵巢癌家族史的关联则更强。有害的生殖系BRCA1/2突变 (g BRCA1/2- muts) 与 EOC 风险增加 16%-65% 相关，主要为高级别浆液性组织学。5患有错配修复基因突变（林奇综合征）的女性一生中患 EOC 的风险为 10%-12%，这种疾病往往属于 EC 或 CCC 亚型。

诊断、病理学和分子生物学

诊断检查

目前尚无可靠的卵巢癌筛查方法。大多数女性根据症状确诊，多数患者已处于晚期。常见症状包括腹痛/盆腔痛、便秘、腹泻、尿频、阴道出血、腹胀和疲劳。晚期患者会出现腹水和腹部肿块，导致腹胀、恶心、厌食、消化不良和早饱。病变扩散至胸腔可产生积液和呼吸道症状。

对于疑似患有 EOC 的患者，标准检查应包括详细病史和临床检查，以及相关的实验室和影像学检查（表 1）。测量血清癌抗原 125 (CA-125) 有助于诊断，在晚期疾病患者中约 85% 的血清癌抗原 125 会升高。CA-125 在早期疾病中用处不大，因为它仅在国际妇产科联盟 (FIGO) I 期病例中约 50% 的血清癌抗原 125 会升高。CA-125 升高并非卵巢癌所特有，在非妇科恶性肿瘤和良性疾病（例如子宫内膜异位症和卵巢囊肿）中也可能升高。

•详细病史和临床检查

•血清 CA-125

•对于 MC，检测血清 CEA 和 CA 19-9，如果其中一种或两种均升高，则进行内镜检查

•由专业检查者进行经腹部和经阴道超声检查

•胸部、腹部和骨盆 CT

•对诊断性活检或手术标本中的足够肿瘤样本进行病理检查

•如果有胸腔积液，进行细胞学评估

表 1

EOC 的诊断

CA 19-9，碳水化合物抗原 19-9；CA-125，癌抗原 125；CEA，癌胚抗原；CT，计算机断层扫描；EOC，上皮性卵巢癌；MC，粘液癌；US，超声波。

除了 CA-125 之外，测量血清癌胚抗原 (CEA) 和碳水化合物抗原 19-9 水平可能有助于区分原发性粘液性卵巢肿瘤和胃肠道转移。在这种情况下，应考虑进行内窥镜检查，尤其是当 CA-125/CEA 比率≤25/1 时。

初步影像学检查应包括盆腔超声检查（US；经腹和/或经阴道）和胸部、腹部和盆腔的计算机断层扫描 (CT)，以完成临床分期并辅助手术计划。基于美国的诊断模型 [国际卵巢肿瘤分析 (IOTA) 简单规则风险模型或 IOTA 对附件不同肿瘤的评估 (ADNEX) 模型] 优于 CA-125、人类附睾蛋白 4 (HE4) 或卵巢恶性肿瘤风险算法，因为它们在区分良性和恶性卵巢肿瘤方面更胜一筹，并且在随机对照试验 (RCT) 中的表现优于恶性肿瘤风险指数。

要确诊卵巢癌，需要由专业病理学家对诊断活检或手术标本中的肿瘤样本进行病理检查。如果计划进行新辅助化疗 (ChT)，则需要足够数量的组织，以便进行肿瘤基因检测以进行治疗分层。如果达到完全病理反应，则在间歇性细胞减灭术 (ICS) 后可能无法获得足够的存活肿瘤组织进行基因检测。需要对腹水（早期疾病）和胸腔积液（如果存在且可以安全评估）进行细胞学评估以完成分期。

病理学和分子生物学

EOC 占卵巢恶性肿瘤的大多数（约 90%）。2020 年世界卫生组织 (WHO) 根据组织病理学、免疫组织化学 (IHC) 和分子分析对恶性 EOC 进行了分类，确定了至少五种不同的亚型：高级别浆液性癌 (HGSC；70% 的病例)、EC (10%)、CCC (6%-10%)、低级别浆液性癌 (LGSC；5%) 和粘液癌 (MC；3%-4%)，以及其他罕见实体，包括中肾样癌、混合细胞瘤、恶性 Brenner 瘤、癌肉瘤和未分化癌。每种亚型代表一种独特的疾病实体，具有不同的起源部位、发病机制、临床特征和预后。亚分类的复杂性及其对个性化治疗选择的影响凸显了由专家妇科病理学家进行组织学肿瘤分型的重要性。

建议

•如果怀疑是 EOC，诊断检查应包括血清 CA-125 测量、由专业检查者进行的盆腔超声检查以及胸部、腹部和盆腔的 CT 扫描[III，A]。

•病理诊断应由妇科病理专家根据2020 年 WHO 分类进行[IV，A]。

•所有高级别卵巢癌患者在诊断时都应接受种系和/或体细胞BRCA1/2突变检测 [I，A]。

•建议对晚期高级别癌症进行 HRD 检测 [I, A]。

分期和风险评估

所有卵巢癌患者均应根据 2014 年修订的 FIGO EOC 分期系统进行手术分期（表 3）。应确定肿瘤的组织学类型和原发部位（即卵巢、输卵管或腹膜），并将其记录为治疗计划常规分期的一部分。

表 3

EOC 11的 FIGO 分期系统

经 Elsevier 许可，由 Mutch DG 等人11转载。

EOC，上皮性卵巢癌；FIGO，国际妇产科联盟。

术后残留疾病的程度与患者生存之间存在很强的预后联系。术前影像学检查有助于预测次优细胞减灭术的可能性。肿瘤从大网膜扩散到脾脏或肝脏表面（IIIC 期）应与孤立的肝脏或脾脏实质转移（IVB 期）相鉴别。与手术探查相比，CT 和正电子发射断层扫描 (PET)-CT 成像已被证明会低估肠道或肠系膜受累程度。弥散加权磁共振成像在检测手术关键肿瘤部位（包括肠系膜根部浸润、小肠和结肠癌变）的受累程度方面可能比 CT 具有更好的灵敏度。

当影像学评估发现疾病适合进行细胞减灭术，且没有手术或医学禁忌症时，应进行手术分期（通过中线剖腹手术或初始腹腔镜检查）以探查腹部-腹腔内的疾病范围，并评估实现最佳细胞减灭术（无肉眼可见的残留疾病或完全切除）的可能性。

建议

•应使用修订后的 2014 年 FIGO EOC 分期系统 [I, A]。

早期 EOC 的治疗（FIGO I-II 期）

图 1提供了 FIGO I-II 期 EOC 的治疗算法。

图 1 早期 EOC 的管理（FIGO I-II 期）。

外科手术

早期 EOC 手术的目的是完全切除肿瘤并进行充分分期，包括：

•中线剖腹手术

•整个腹腔的检查和触诊

•腹腔冲洗及细胞学检查

•对所有可见病变和所有腹部区域进行活检

•双侧输卵管卵巢切除术

•子宫切除术

•大网膜切除术

•MC 中的阑尾切除术

•系统性盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术

腹腔镜手术是否是替代中线开腹手术的安全方法尚存在争议，但由于缺乏前瞻性试验，且囊膜破裂的风险增加，中线开腹手术仍然是标准手术。手术分期将提供预后信息并确定是否需要 ChT。

术中冰冻切片可用于识别恶性上皮癌，这样可以进行适当的手术分期，而无需进行第二次手术。根据组织学分级和亚型，≤60% 的早期 EOC 患者在全面手术分期后会被升级，这可能会影响无进展生存期 (PFS) 和总生存期 ( OS ) 。

对于高级别组织学，建议进行系统性盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术以进行分期。低级别 EC 或扩张性 MC 患者的淋巴结转移率

对于年轻患者，可以考虑进行保留生育能力的手术，但必须与患者充分讨论潜在风险。任何 IA 期组织类型或 IC1-2 期且单侧卵巢受累且组织学良好（即低级别肿瘤）的患者，均可接受对侧卵巢和子宫保留术，并结合其他推荐的外科分期程序。

全身治疗

ACTION 和 ICON1 试验联合分析以及 Cochrane 系统评价显示，辅助性铂类 ChT 可显著延长早期 EOC 患者的 OS 和 PFS。最新分析显示，辅助性 ChT 的益处很大程度上取决于组织学亚型（见图1和补充表 S1，网址为https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.07.011）。一系列针对 I 期 EC 的大型监测、流行病学和最终结果显示，1-2 级 EC 没有改善。在CCC 中，对亚洲人群的回顾性研究未发现辅助性 ChT 对早期疾病（IA-IC1 期）有任何益处。在I期 MC 中，基于良好的预后，无论是扩张性亚型还是 1 级浸润性，都可以避免使用辅助性ChT。

标准辅助 ChT 包括六个周期的铂类 ChT。妇科肿瘤组 (GOG) 的一项试验比较了三个周期和六个周期的辅助紫杉醇-卡铂治疗，结果发现延长治疗时间并不能显著降低复发风险，但会产生额外的毒性。27与非浆液性肿瘤相比，只有浆液性癌似乎能从延长辅助治疗中获益。最佳ChT 方案（单独使用铂类或以铂类为基础的组合）尚未完全确定。

建议

•对于推测的早期卵巢癌，建议进行手术分期，以便分类和推荐最佳全身治疗[III，A]。

•对于早期卵巢癌，一般建议对 FIGO I-IIB 期（见下文例外情况）[II，A] 进行辅助 ChT 治疗，可以是紫杉醇-卡铂 [I，B] 或单独卡铂（六个周期）[I，A]。

•对于接受紫杉醇-卡铂治疗的患者，建议至少进行三个周期的治疗，但 HGSC/高级别 EC 或任何 IC-II 期（无论组织型如何）患者除外，对于这些患者，建议进行六个周期的治疗 [II，B]。

•辅助性 ChT 的益处尚不确定，可视为可选治疗 [III，C]，适用于：

oLGSC IB-IC 期

oCCC IA-IC1 阶段

o低度恶性肿瘤 IB-IC 期

o膨胀式 MC 级 IC

o浸润性 MC IA 期

•对于分期完全的 LGSC 期 IA、低级别 EC 期 IA 或扩张性 MC 期 IA-IB 患者，不建议进行辅助 ChT [II，E]。

晚期 EOC 的治疗（FIGO III-IV 期）

外科手术

对于晚期EOC，手术旨在实现完全或最佳的细胞减灭术，即完全清除肉眼可见的肿瘤，没有残留可见的疾病，因为这已被证明可以显著增加 OS 和 PFS。这需要最大的手术努力，可能需要肠切除术、膈肌和腹膜剥离术、脾切除术和切除大块的腹主动脉旁淋巴结，在某些情况下，还需要切除腹部外的疾病。越来越多的证据表明，外科手术专业知识和专科培训可提高完全细胞减灭术的发生率。因此，建议晚期患者在拥有足够基础设施和训练有素的团队的专科中心接受手术。肉眼完全切除且临床淋巴结阴性的患者无法从系统性淋巴结清扫术中获益，这会不必要地增加术后并发症和死亡率。

手术减瘤术与 ChT 的关系时机仍存在争议。III-IV 期疾病患者的金标准是初次减瘤术 (PCS)，如果身体条件允许，且似乎可以实现完全切除，然后进行全身治疗（图 2）。即使无法完全切除，并且可能残留小肿瘤（

图 2 晚期 EOC 的管理（FIGO III-IV 期）。

前瞻性试验表明，对于晚期 IIIC 或 IV 期肿瘤患者，如果初次手术时不可能完全切除或由于虚弱或其他严重合并症而无法耐受大面积手术，则三周期含铂新辅助 ChT (NACT) 继以 ICS 并完成 ChT 并不劣于 PCS 继以 ChT。然而，在所有新辅助试验中，PFS 和 OS 均低于初次手术试验。由于随机 NACT 试验的局限性，尚未确定 NACT 和 ICS 是否可以成为初次手术时完全切除可行的患者的选择。TRUST/ENGOT-OV33/妇科肿瘤研究联合会 (AGO)-OVAR OP.7 试验 (NCT02828618) 正在解决这个问题。

全身治疗

建议所有晚期卵巢癌患者在手术后进行全身性 ChT 治疗，并应考虑纳入抗血管生成和维持疗法（图 2）。

标准 ChT 包括每 3 周静脉注射 (iv) 紫杉醇 (175 mg/m 2 )-卡铂 [曲线下面积 (AUC) 5-6] 6 个周期。延长ChT 超过六个周期或添加第三种药物不会带来更好的结果。对于有紫杉醇禁忌症（即过敏、神经病变或不耐受）的患者，可以考虑将卡铂与多西他赛或聚乙二醇化脂质体阿霉素 (PLD) 联合使用作为替代方案。

日本剂量密集型 ChT 试验使用每周紫杉醇治疗后观察到 PFS 和 OS 改善，但在另外三项随机试验（GOG-262、40 ICON8 41和 MITO-7 42）中并未得到证实。结果相似，ICON8 未显示生活质量 (QoL) 差异。然而，在 MITO-7 中，使用每周卡铂 (AUC 2) 和较低每周紫杉醇剂量 (60 mg/m 2 )观察到 QoL 改善，这使得该方案成为更虚弱患者的潜在替代方案。

一项对五项随机试验的荟萃分析显示，对于术后肿瘤体积较小（

OVHIPEC 是一项随机 III 期试验，比较了 NACT 后进行 ICS 联合或不联合 HIPEC，它探索了作为一线治疗的腹腔内高温化疗 (HIPEC)。该试验显示，HIPEC 可显著延长 PFS 和 OS，且毒性不增加。尽管如此，由于肿瘤组织型等预后因素不平衡、缺乏基于公认的预后因素（如肿瘤BRCA1/2 -mut 和 HRD 状态）的分层，以及样本量有限，因此很难推断这些结果。在另一项随机试验中，HIPEC 并未显示出优于标准治疗的生存率。鉴于这些问题，HIPEC 仍然是一个研究领域，不应被视为标准疗法。

一线抗血管生成治疗

贝伐单抗是一种靶向血管内皮生长因子 (VEGF) 的单克隆抗体。两项大型 RCT，GOG-218 48和 ICON7 ，表明在紫杉醇 - 卡铂一线治疗中添加贝伐单抗，然后使用贝伐单抗进行维持治疗，与单独使用 ChT 相比，PFS 显著增加，但没有 OS 获益。事后亚组分析表明，临床“高风险”人群（定义为 III 期且肉眼可见残留肿瘤 >1 cm 或 IV 期患者）的 PFS 和 OS 获益更大。在ICON7 中，贝伐单抗的剂量为 7.5 mg/kg，治疗持续时间较短（12 个月）。虽然有些人会使用这种较低剂量，但贝伐单抗的许可剂量为 15 mg/kg，与一线紫杉醇-卡铂 ChT 联合使用，用于 IIIB-IV 期（FIGO 1988 分类）卵巢癌患者，无论组织学如何，均给予 15 个月。在 ENGOT-OV15 研究中，较长时间的贝伐单抗给药（30 个月 vs. 15 个月）并未改善PFS。

两项小型随机试验ANTHALYA和 GEICO 1205/ NOVA探索了贝伐单抗与 NACT 的联合治疗。尽管与单独使用 ChT 相比，3-4 级毒性没有增加，但由于其对完全切除率和 PFS没有影响，因此 ICS 前使用两到三剂贝伐单抗的潜在益处值得商榷。

HRD 和 PARPis

目前的检测显示，高达 50% 的 HGSC 被检测为 HRD 阳性。其中包括 15%-20% 的 g BRCA1/2-突变病例。体细胞BRCA1/2 -突变、通过BRCA1启动子高甲基化的表观遗传沉默以及参与 DNA 双链断裂同源重组修复的其他蛋白质和途径的缺陷导致了其余的阳性检测。HRD阳性（无论是否伴有BRCA1/2-突变）是 PARPis 反应程度的明确预测因素。PARPis 作为一线 ChT 后的维持治疗，开创了晚期 HGSC/高级 EC 一线治疗的新时代，为BRCA1/2-突变或BRCA1/2 -野生型 (wt)/HRD 阳性肿瘤患者带来了前所未有的益处。补充材料第 3 部分（可从 https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.07.011获取）提供了 SOLO1、PAOLA-1/ENGOT-OV25 和 PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012试验的详细信息，这三项试验分别促成了奥拉帕尼用于BRCA1/2突变肿瘤、奥拉帕尼-贝伐单抗用于 HRD 阳性肿瘤以及尼拉帕尼（无论肿瘤的生物标志物状态如何）的获批。文中还介绍了分别使用鲁卡帕尼和维利帕尼进行的 ATHENA-MONO/GOG-3020/ENGOT-OV45 和 VELIA 试验的结果。

7 年随访时的 SOLO1 描述性 OS 分析和 PAOLA-1 的最终 OS 分析表明，对于BRCA1/2突变肿瘤患者，奥拉帕尼可提高 OS；对于 HRD 阳性肿瘤患者，奥拉帕尼-贝伐单抗可提高 OS，无论BRCA1/2突变状态如何（见补充材料第 3 部分，网址为https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.07.011）。

非高级别浆液性晚期卵巢癌

紫杉醇-卡铂是用于 LGSC、CCC 和 MC 的标准全身性 ChT。然而，多项回顾性研究表明，与 HGSC 相比，这些组织类型的反应率较低。贝伐单抗在所有组织类型中均表现出活性，包括化学反应性较低的组织类型，例如 LGSC 或 CCC。大多数 LGSC 具有高雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PgR) 表达；回顾性研究表明激素疗法在维持新诊断的晚期 LGSC 方面可能具有治疗价值。这项干预措施目前正在一项前瞻性 RCT (NCT04095364) 中进行评估。

建议

•晚期 EOC 患者应由专业团队进行 PCS 评估，目的是实现完全细胞减灭术（不存在任何可见的残留疾病）[III，A]。

•当完全细胞减灭手术可行时，建议采用 PCS [III，A]；否则，建议获取足够的活检组织进行组织学和分子检测 [III，A]。

•当无法进行完全细胞减灭手术时，建议进行三轮 NACT 治疗，随后进行三轮 ICS 和三轮紫杉醇-卡铂治疗 [I，A]。

•可以考虑在 ICS 之前进行新辅助治疗中使用贝伐单抗[II，B]。

•当无法进行 ICS 且没有明显的疾病进展时，建议额外进行三个周期的紫杉醇-卡铂单独治疗 [I，A] 或与贝伐单抗联合治疗 [II，B]。

•全身治疗决策应根据初次诊断时进行的BRCA1/2- mut（种系和/或体细胞）和 HRD 状态检测来决定[I，A]。

•紫杉醇（175 mg/m 2）-卡铂（AUC 5-6）每 3 周一次，共 6 个周期，是晚期卵巢癌的标准一线 ChT 疗法 [I, A]。

•对于虚弱的患者，可以考虑每周进行一次 ChT 治疗，联合使用紫杉醇 (60 mg/m 2 )-卡铂 (AUC 2) 作为一种替代方案 [I, B]。

•贝伐单抗可改善 III-IV 期卵巢癌患者的 PFS，应考虑与紫杉醇-卡铂联合使用[I，A；欧洲肿瘤医学协会-临床获益量表 (ESMO-MCBS) v1.1 评分：3；MCBS v1.1 评分：高危患者为 4]。

•鉴于对腹腔注射 ChT [I，E] 和 HIPEC [II，D] 的争议，它们不被视为一线治疗的标准。

•对于BRCA1/2突变或BRCA1/2- wt/HRD 阳性肿瘤患者，如果在 ChT 结束时没有疾病证据或对铂类-紫杉醇一线 ChT 有完全或部分反应，建议使用 PARPis（联合或不联合贝伐单抗）进行维持治疗 [I, A]。

o对于BRCA1/2突变：奥拉帕尼治疗 2 年 [ESMO-MCBS v1.1 评分：4；ESMO 分子靶点临床可操作性量表 (ESCAT) 评分：IA]，尼拉帕尼治疗 3 年 [ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT 评分：IA] 或奥拉帕尼-贝伐单抗治疗 2 年 [ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT 评分：IA]。

o对于BRCA1/2 -wt/HRD 阳性：尼拉帕尼治疗 3 年 [ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT 评分：IA] 或奥拉帕尼-贝伐单抗治疗 2 年 [ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT 评分：IA)。

•对于 HRD 阴性肿瘤，建议使用贝伐单抗 [I，A] 或尼拉帕尼进行 3 年维持治疗 [I，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：3]，后者在铂类-紫杉醇一线 ChT 完全或部分缓解后进行。治疗的选择应基于患者的疾病和临床特征。

•对于 LGSC，可以考虑在进行一线铂类 ChT 治疗后进行抗雌激素维持治疗 [IV，B]。

复发性卵巢癌的治疗

患者评估

高达 70% 的 III-IV 期高级别卵巢癌患者会在 3 年内复发。早期卵巢癌的复发率要低得多。为复发性疾病患者选择治疗方法时，需要评估几个因素（图 3）。

图 3 复发性 EOC 的治疗。

复发性疾病的全身治疗基于含铂或不含铂的方案。目前尚无分子生物标志物可预测铂类再治疗的疗效。第五届妇科癌症间组 (GCIG) 卵巢癌共识会议对以距上次铂类治疗 (TFIp) 6 个月无治疗间隔截止值为基础的铂类敏感性定义提出了质疑，并在 2018 年 ESMO-欧洲妇科肿瘤学会 (ESGO) 共识会议后在临床实践中停止使用，因为许多因素可能影响 TFIp（例如随访频率和诊断测试间隔）和对铂类的反应（即组织型或BRCA1/2 -mut 状态）。并非所有TFIp > 6 个月的患者都对铂类有反应（客观反应率为 47.2%-66%），相反，铂类联合治疗已证明对 TFIp

复发时进行手术

一项非随机试验和三项前瞻性随机试验探讨了手术对一线铂类 ChT 治疗结束后 6 个月以上首次复发患者的作用。

DESKTOP 系列研究定义了 AGO 评分，以确定哪些患者可以进行完全切除。AGO 评分为阳性的患者（定义为在初次手术中完全切除（或者 FIGO I-II 期）、体能状态良好（东部肿瘤协作组 0）且无腹水（

SOC-1 试验的设计类似，但患者是根据 iModel 选择的。该试验对 PFS 也呈阳性，但 OS 数据仍不成熟。

GOG-0213 试验并未显示出手术方面的优越性。尽管已经提出了许多解释，但最令人信服的是缺乏客观的手术选择标准。

当可选择铂类药物时进行全身治疗

如果患者没有铂类药物禁忌症，并且有相当大的可能性可以从铂类药物再次治疗中获益（在铂类药物治疗期间或之后不久没有进展），则应考虑在复发时对患者进行铂类药物治疗（图 3）。

ChT 选项

一项随机试验的荟萃分析比较了卡铂双药 ChT 与卡铂单药治疗，结果显示 PFS 和 OS 均有获益。目前与卡铂联合治疗的药物包括紫杉醇、吉西他滨或 PLD，应根据安全性和患者偏好进行选择。基于安全性，卡铂-PLD 联合治疗被认为是首选方案。如果联合治疗有禁忌症，卡铂单药治疗仍是一种选择。通常建议治疗 4 至 6 个周期。

铂类药物超敏反应 (HSR) 影响了约 5% 的普通癌症患者。目前已有多种针对 HSR 妇科肿瘤患者的门诊铂类药物“脱敏”方案，这些方案允许患者在经历 HSR 后成功重新引入铂类药物治疗（卡铂或顺铂）。

在没有铂类药物禁忌症的情况下，非铂类药物联合治疗在首次复发时没有作用，正如随机 III 期 INOVATYON 试验中 OS 没有改善所证明的那样，该试验在 TFIp 为 6-12 个月的患者亚组中比较了曲贝替定-PLD 与卡铂-PLD。

抗血管生成治疗

贝伐单抗获批与铂类联合疗法联合使用，然后作为 TFIp > 6 个月患者的维持疗法。贝伐单抗与铂类联合疗法（紫杉醇或吉西他滨，然后进行贝伐单抗维持）可显著提高客观缓解率和 PFS。两组的OS 相似，部分原因是后续治疗中贝伐单抗交叉率高。与卡铂-吉西他滨-贝伐单抗相比，PLD-卡铂-贝伐单抗显示出统计学上显着的 PFS 和 OS 优势，如果选择卡铂双药与贝伐单抗联合治疗，前者是首选方案。

对于之前接受过贝伐单抗治疗且 TFIp 复发 > 6 个月的患者，再次接受贝伐单抗联合卡铂双药治疗与单独接受 ChT 治疗相比，中位 PFS 显著改善。然而，贝伐单抗再次治疗尚未在欧洲获得许可，因此尚未广泛应用。

在 III 期试验中，贝伐单抗一直持续给药直至出现进展或不可接受的毒性。应持续治疗直至临床或放射学进展，不应仅因 CA-125 升高而停止治疗。

三种 PARPi（奥拉帕尼、尼拉帕尼和鲁卡帕尼）获批用于对铂类再刺激有反应的高级别输卵管卵巢癌患者的维持治疗，无论BRCA1/2 -mut 或 HRD 状态如何。四项随机试验（研究 19、SOLO2、NOVA 和 ARIEL3）的结果详情见补充材料第 4 部分，可从https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.07.011获取。

PARPi 治疗的推荐时长仍不清楚。在 NOVA 和 ARIEL3 中，治疗在进展时停止，但在研究 19 和 SOLO2 中，如果认为有益，患者可以在进展后继续使用奥拉帕尼。从临床角度来看，在疾病进展后继续治疗可能对生长缓慢的肿瘤或寡转移性疾病（例如单个部位进展）具有特殊价值。所有试验都表明，有一小部分“超级反应者”患者（约 10%）在接受 PARPis 治疗 5 年后没有进展。

最近，维持治疗后的 OS 数据引发了人们对 PARPis 可能产生有害影响的担忧，尤其是对于非 g BRCA1 /2 -mut 携带者。然而，OS 分析是次要的、没有足够说服力的终点。NOVA 试验的长期 OS 数据和 NORA 研究的中期生存分析并未明确证实最初的担忧。中间终点如 PFS2（第二次后续治疗的时间）或死亡表明 PARPis 在进展之后仍能持续获益。尽管如此，SOLO2 中的一项探索性分析表明，接受奥拉帕尼治疗的 g BRCA1 /2- mut 携带者在随后的复发时对铂类治疗的反应较差，提出了 PARPis 可能促进铂类耐药性的假设。欧洲药品管理局 (EMA) 尚未更改 PARPis 的使用许可，但美国食品药品管理局 (FDA) 已撤销了对非 g BRCA1/2 -mut 携带者使用尼拉帕尼和鲁卡帕尼（但不包括奥拉帕尼）的许可。因此，建议与没有BRCA1/2 -mut 的患者讨论 PARPis 的益处和风险。

目前尚未批准使用 PARPi 进行预治疗。一项名为 OREO/ENGOT-OV38 的试验显示，部分接受奥拉帕尼治疗的患者获得了积极的短期益处。

PARPis 的毒性通常可以通过剂量个体化（对于尼拉帕尼）、剂量减少和剂量中断来控制。与一线治疗相比， BRCA1/2突变患者和复发患者中急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的发生率较高。这可能可以通过累积铂类暴露来解释。

在选择复发的 PARPis 或抗 VEGF 疗法时需要考虑几个因素，包括组织型、BRCA1/2突变状态、先前疗法（PARPi 和/或贝伐单抗）、对铂类 ChT 的预期反应、症状的存在（特别是腹水）、先前疗法的持续毒性、贝伐单抗无禁忌症和患者偏好。一般来说，对于需要快速治疗反应的有症状患者，建议联合使用卡铂和贝伐单抗（图 3）。

当无法选择铂类药物时进行全身治疗

对于部分复发性卵巢癌患者，铂类药物再治疗可能在临床上不合适。对于这些患者，可以选择其他系统性治疗。在临床试验中，应优先考虑体能状态良好的患者接受新疗法。整合早期姑息治疗尤为重要。

非铂金类ChT 选项

单药非铂类 ChT 方案包括每周紫杉醇、拓扑替康、吉西他滨、PLD 和口服节拍环磷酰胺。这些方案对无法接受铂类治疗的复发性卵巢癌患者表现出适度疗效，客观缓解率为 10%-15%，中位 OS 为 10-12 个月。关于选择特定方案，没有可靠的随机数据支持一种药物优于另一种药物，而且并非所有药物都获得此适应症的许可。选择应以患者偏好和毒性特征为指导。最佳治疗持续时间尚不清楚；在临床试验中，计划使用非铂类药物进行 ChT，直至肿瘤进展或出现不可接受的毒性。

曲贝替定–PLD 在欧洲已获批准用于治疗上次铂类治疗后 6 个月以上复发的患者。当此类患者不适合继续接受铂类治疗时，这种联合治疗是一种选择。

抗体-药物偶联物的数据显示出令人鼓舞的结果

抗血管生成治疗

AURELIA 试验中，将贝伐单抗添加到二线或三线非铂类 ChT（紫杉醇、PLD 或拓扑替康）中，与单独使用 ChT 相比，中位 PFS、肿瘤反应率和 QoL 评分均有所改善。值得注意的是，该试验排除了所有肠瘘风险较高的患者（一线铂类治疗期间进展、有肠梗阻或浆膜侵犯病史），并且

非高级亚型的全身治疗

不太常见的组织学亚型，例如 CCC、癌肉瘤或 LGSC，对包括铂类在内的 ChT 反应较差。对于这些患者，一旦铂类不再是一种选择，强烈建议参加临床试验。对于 LGSC ，一项随机 III 期试验表明，与标准治疗（单药 ChT 或研究者选择的激素疗法）相比，丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK) 抑制剂曲美替尼的 PFS 和反应率显著改善。然而，另一项使用比尼替尼的 III 期试验并未得到积极结果。这些缓慢增殖的肿瘤经常表达 ER 和/或 PgR，尽管客观肿瘤反应较低，但可以使用激素疗法来控制肿瘤生长（例如芳香化酶抑制剂、他莫昔芬或促黄体激素释放激素激动剂）。

建议

•对复发性疾病患者选择治疗时应评估以下因素[I-III，A]：

o组织型

oBRCA1/2突变状态

o既往治疗次数

o先前治疗的暴露和反应

o肌酸激酶

o实现完全二次肿瘤细胞减灭术的可能性

o残留 ChT 毒性

o患者的一般状况和偏好

•最后一次铂类治疗后 6 个月以上出现卵巢癌首次复发的患者应接受有卵巢癌手术经验的妇科肿瘤中心的评估，以确定进行手术细胞减灭术的潜在候选人 [I，A]。

•对于既往对铂类有反应且没有早期症状复发的患者，应接受铂类双药（PLD、吉西他滨或紫杉醇）联合贝伐单抗治疗 [I，A；卡铂-吉西他滨-贝伐单抗 ESMO-MCBS v1.1 评分：3]，或如果获得反应且患者先前未接触过 PARPis，则接受铂类双药治疗，随后以 PARPi 疗法维持治疗 [I，A；奥拉帕尼治疗BRCA1/2突变：ESMO-MCBS v1.1 评分：2；尼拉帕尼无论BRCA 1/2突变状态如何：ESMO-MCBS v1.1 评分：3；鲁卡帕尼无论BRCA1/2突变状态如何：ESMO-MCBS v1.1 评分：3]。

•对于需要快速反应的患者，首选铂类双药（PLD、吉西他滨或紫杉醇）与贝伐单抗的组合[V，A；卡铂-吉西他滨-贝伐单抗 ESMO-MCBS v1.1 评分：3]。

•贝伐单抗应持续使用直至疾病进展（出现症状）或开始下一线治疗，因为在复发情况下，尚未评估疾病进展后继续使用贝伐单抗的情况[I，A]。

•PARPis 应持续治疗直至病情进展或开始下一线治疗 [I，A]，因为迄今为止尚未最终证明在病情进展后继续治疗的益处 [III，B]。

•如果肿瘤在之前的铂类治疗中没有进展，可以考虑在使用非铂类方案（单药治疗或联合治疗）治疗后再次进行铂类治疗[III，B]。

•不适合用铂类治疗的复发性 EOC 患者应定义为 [II-IV，A]：

o已证实的抵抗力（铂治疗期间进展）

o预期的抵抗力（铂类治疗后早期症状进展，不太可能对再次治疗产生反应）

o铂金不耐受

o病人的选择

o生活质量问题

•对于不适合接受铂类治疗的患者，强烈建议在治疗途径早期整合姑息治疗 [I，A]。

•可推荐的单药非铂类治疗方案包括每周一次的紫杉醇、PLD、拓扑替康和吉西他滨 [I, B]。

•对于铂类不耐受患者，若之前使用铂类药物治疗后复发 > 6 个月，可推荐使用曲贝替定-PLD [II，C；ESMO-MCBS v1.1 评分：对于铂类敏感患者为 2；EMA 批准，而非 FDA 批准]。

•对于没有贝伐单抗禁忌症且之前未接触过贝伐单抗的患者，应建议将贝伐单抗与每周紫杉醇、PLD 或拓扑替康联合使用[I，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4]。

•对于复发的 LGSC，建议进行激素治疗 [II，A]。

•对于复发性 LGSC 患者，在接受含铂 ChT 和激素治疗（未经 EMA 批准）后，应考虑使用 MEK 抑制剂曲美替尼治疗 [I，A]。

后续行动、长期影响和生存率

监视

尽管复发后不太可能治愈，但对于复发性卵巢癌患者，存在有效的治疗方法。因此，对这些患者的监测需要结合全面的症状检查和身体检查。研究表明，26%-50% 的复发发生在盆腔 ，这表明盆腔检查在卵巢癌的随访中发挥着作用。然而，疾病复发可能位于盆腔外，例如淋巴结、肝脏、肺或腹膜癌病，盆腔检查可能无法发现。一项大型汇总荟萃分析显示，CT 扫描对检测复发的敏感性为 79%，特异性为 84%。如果症状表明疾病复发或 CA-125 升高，则需要进行 CT 扫描。

CA-125 已在卵巢癌监测中得到评估，并已发现在癌症放射检测前 2-5 个月升高。在英国医学研究委员会 OV05/EORTC 55955 的一项大型前瞻性 III 期试验中，仅根据 CA-125 水平升高而启动 ChT 与疾病复发在临床上明显时启动 ChT 时 OS 没有差异。在当今时代，使用 CA-125 进行监测的益处尚未确定——PET-CT 等更灵敏的放射检测方法以及完全二次细胞减灭术和靶向治疗已被证明可以改善结果。

BRCA1/2-mut 携带者和生存

尽管通常在最近一次缓解后进行 5 年的监测，但考虑到BRCA1/2- mut 携带者的长期生存率更高且需要进行乳腺癌监测，可以考虑对 BRCA1/2- mut 携带者进行更长时间的随访。在对 1213 例致病性 g BRCA1 -mut（n = 909）或 g BRCA2 -mut（n = 304）的 EOC 病例和2666 例非携带者的汇总分析中，发现卵巢癌BRCA1/2 -mut 携带者的 5 年 OS 有所改善。一份关于BRCA1/2- mut 携带者15 年生存率数据的最新报告表明，生存获益似乎在前 5 年内出现，并且随着时间的推移而减少。

建议

•卵巢癌患者的监测包括CA-125测定、体格检查和CT扫描评估[IV，B]。

•BRCA1/2 -mut 携带者可考虑进行 5 年以上的随访 [III，B]。

•长期BRCA1/2- mut 幸存者应转诊至高危乳腺癌诊所进行随访 [I, A] 。102

Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

来源：可靠儒雅小学生