摘要：第66届美国血液学会（ASH）年会已于2024年12月7～10日在美国圣迭戈（San Diego）盛大召开。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，每年吸引着成千上万名来自世界各地的专家学者，分享最前沿的血液学进展和突破性临床数据。在本届年会
编者按：第66届美国血液学会（ASH）年会已于2024年12月7～10日在美国圣迭戈（San Diego）盛大召开。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，每年吸引着成千上万名来自世界各地的专家学者，分享最前沿的血液学进展和突破性临床数据。在本届年会上，四川大学华西医院牛挺教授团队有两项研究入选口头报告，其中一项探讨了新型RIPK1抑制剂治疗噬血细胞综合征（HLH）的药效和作用机制，有望为HLH治疗带来全新选择。本期特邀第一作者朱晋冰博士介绍研究内容。
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《肿瘤瞭望-血液时讯》：能否为我们介绍一下HLH的病理机制？您认为RIPK1在其中扮演了怎样的角色？
HLH是一种由细胞因子过度释放引发的严重淋巴细胞疾病，其主要特征是淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）以及单核/巨噬细胞的过度活化。这种免疫系统的过度激活会导致一系列炎症反应，导致患者出现血细胞降低，肝脾肿大，发热，肝功能异常以及骨髓中观察到巨噬细胞吞噬红细胞的“噬血现象”。HLH起病急、预后差，我们团队前期研究发现，其早期死亡率可高达70%，因此急需分析其发病机制并据此进行新药研发，改善患者预后。
RIPK1是一种多功能激酶，在坏死性凋亡（necroptosis）、炎症和细胞凋亡等生物学过程中发挥关键作用。坏死性凋亡是一种不依赖caspase的程序性细胞死亡方式，其过程由死亡受体（如TNFR、Fas）或Toll样受体（如TLR3/4）激活。在caspase-8缺失的情况下，激活RIPK1- RIPK3-MLKL通路，导致细胞膜裂解，以及细胞内容物的释放。这一过程不仅引发免疫应答，还会导致无菌性炎症的发生，并加剧细胞因子风暴。
在HLH的发病过程中，RIPK1激酶扮演了重要角色。我们团队的前期研究结果显示，在初治继发性HLH患者的外周血单个核细胞（PBMC）及HLH小鼠模型中，均观察到程序性坏死通路的关键蛋白（如pRIPK1、pRIPK3、pMLKL）的表达显著上调，这些研究结果表明，RIPK1诱导的坏死性凋亡参与HLH的发病及进展。
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《肿瘤瞭望-血液时讯》：请您介绍一下RIPK1抑制剂的药理学特征，以及其如何通过影响坏死性凋亡来治疗HLH？
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RIPK1抑制剂ORIC-1940的药理学特征
ORIC-1940是一种通过人工智能辅助药物设计系统开发的新型RIPK1高选择性抑制剂，具有以下显著特点：
全新药物骨架：相较于传统RIPK1抑制剂，ORIC-1940拥有创新的结构设计。
高抑制活性：ORIC-1940对RIPK1的抑制活性显著，IC50为22 nM，优于文献报道的RIPK1抑制剂GSK2982772（IC50为36nM）。
高特异性：在TSZ诱导的HT29细胞模型中，ORIC-1940展现出优异的保护效果，其活性是GSK2982772的约70倍。
良好的药代动力学特性：团队前期试验结果显示，ORIC-1940具有较高的体内暴露量和生物利用度，为临床应用提供了良好的药代动力学支持。
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RIPK1抑制剂治疗HLH的机制
RIPK1抑制剂通过对RIPK1激酶活性的高度选择性抑制，能够有效阻断坏死性凋亡的发生，从而控制炎症反应，达到治疗HLH的目的。具体机制如下：
阻断RIPK1-RIPK3相互作用：RIPK1抑制剂通过抑制RIPK1激酶活性，阻止RIPK1与RIPK3的结合，进而阻断后续信号级联。
抑制MLKL激活与寡聚化：通过阻断RIPK3对MLKL的激活，RIPK1抑制剂能够有效防止MLKL介导的细胞膜破裂和炎性因子的释放。
缓解炎症与细胞因子风暴：RIPK1抑制剂阻断坏死性凋亡的过程，减少无菌性炎症的发生，从而显著缓解因细胞因子风暴引发的过度免疫激活。
通过上述机制，RIPK1抑制剂不仅能够抑制HLH患者体内的炎症反应，还为控制坏死性凋亡导致的免疫失衡提供了新的治疗策略。
03
《肿瘤瞭望-血液时讯》：随着医学持续发展，基因编辑、细胞治疗等新技术崭露头角。畅想未来，您认为该 RIPK1 抑制剂能否与前沿技术融合，开辟HLH治疗新路径？如果可以，可能的融合方向与机遇在哪？
随着基因编辑、细胞治疗等前沿技术的发展，RIPK1抑制剂与这些技术的结合为HLH治疗提供了全新可能。以下是我认为的潜在的融合方向：
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基因编辑与RIPK1抑制剂结合
CRISPR-Cas9等基因编辑技术可精准修复HLH相关突变基因（如PRF1、UNC13D），从源头改善免疫功能异常。结合RIPK1抑制剂阻断坏死性凋亡通路，可实现双重干预：基因编辑解决遗传缺陷，RIPK1抑制剂控制炎症和细胞因子风暴，从而提升治疗效果。
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细胞治疗与RIPK1抑制剂协同
细胞治疗（如CAR-T细胞治疗）通过改造免疫细胞恢复功能，但可能引发免疫过度激活或细胞因子风暴。RIPK1抑制剂通过抑制坏死性凋亡和炎症信号，可缓解这些副作用，增强细胞治疗的安全性与疗效。
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多组学技术推动个性化治疗
多组学技术（如单细胞测序）可精准分析HLH患者RIPK1通路的异常情况，筛选出对RIPK1抑制剂敏感的患者群体，制定个性化治疗方案，最大化药物疗效并降低副作用。
尽管上述方向充满潜力，但仍需解决基因编辑和细胞治疗的安全性、联合疗法优化等挑战。未来的基础研究和临床试验将验证这些策略的可行性。RIPK1抑制剂与前沿技术的结合，不仅为HLH治疗开辟新路径，也将推动复杂免疫疾病的精准医学发展。
口头报告
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摘要号：810
英文标题：Pharmacological and Mechanism Study of a New RIPK1 Inhibitor Via Necroptosis to Treat Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
中文标题：新型RIPK1抑制剂通过调控程序性坏死治疗噬血细胞综合征的药效与机制研究
第一作者：朱晋冰
口头汇报时间：2024年12月9日下午4:00至4:15（当地时间）
口头汇报地点：Room 6DE (San Diego Convention Center)
介 绍
噬血细胞综合征（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种致命的炎症疾病，其特征是病理性免疫激活和炎症失调，导致广泛的组织损伤和多器官衰竭，临床表现主要包括发热、肝脾肿大、血细胞减少、低纤维蛋白原血症和多器官功能障碍等。HLH治疗的关键在于尽早发现和病因治疗，但其急性发作和高早期死亡率（可达70%）要求迅速控制炎症状态以赢得诊断和治疗时间。HLH-94方案仍是控制HLH急性炎症的一线治疗，但许多患者出现耐药性和高死亡率，亟需探索新疗法。程序性坏死是一种不依赖于caspase的程序性细胞死亡，在自身免疫疾病、严重COVID-19和全身炎症反应综合征（SIRS）中被过度激活，导致无菌性炎症和细胞因子风暴。受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）在调节坏死性凋亡中起关键作用，其抑制剂在治疗炎症性疾病、败血症、癌症和神经退行性疾病方面展现出潜力。本研究拟并从分子、细胞、小鼠、患者标本的层次明确新型RIPK1抑制剂对HLH的治疗效果，并分析其作用机制，以期为HLH患者提供新的治疗思路。
方 法
本研究使用的RIPK1抑制剂为ORIC-1940，它基于人工智能辅助药物设计模型研发，是由我国自主研发的一种新型、高选择性和高效的RIPK1抑制剂。ORIC-1940具有全新的骨架，与已报道的RIPK1抑制剂GSK2982772相比，表现出更优越的疗效和安全性。本研究在体外诱导小鼠巨噬细胞和T细胞系发生程序性坏死以探索ORIC-1940作为单一疗法和联合疗法的抑制效果。在继发性和原发性小鼠HLH动物模型中，单独使用ORIC-1940或与地塞米松联合使用，并初步分析了其作用机制。
结 果
本研究成功在体外诱导了小鼠巨噬细胞和T细胞出现程序性坏死。PI/Hoechst染色结果提示，ORIC-1940单药治疗在低浓度（10 nM）下即开始抑制程序性坏死，效果显著优于GSK2982772。ORIC-1940以剂量依赖性方式抑制程序性坏死的巨噬细胞和T细胞中关键蛋白（RIPK1、RIPK3、MLKL）的磷酸化。ORIC-1940可浓度依赖性地降低程序性坏死细胞上清液中的TNFα、IL-6等炎性细胞因子含量。在HLH患者来源的外周血单个核细胞中，本研究发现RIPK1激酶存在磷酸化。在体内研究中，本研究成功建立了巨噬细胞活化综合征（MAS）和国内首个原发性HLH动物模型。MAS和HLH小鼠表现出明显的贫血、血小板减少、肝功能异常、体温升高、肝脾肿大、铁蛋白升高和骨髓“噬血”现象。转录组测序显示，与正常小鼠相比，模型小鼠中TNFα-RIPK1-RIPK3信号通路上调。免疫组化显示MAS和HLH小鼠肝脾及股骨中p-RIPK1和p-MLKL蛋白表达显著升高。在MAS及HLH小鼠模型中，ORIC-1940单药治疗和与地塞米松联合治疗显著减小了肝脾重量，改善了贫血，提高了血小板计数，降低了血清铁蛋白，并降低了TNFα、IL-6和其他细胞因子的水平。
结 论
本研究首次探索了RIPK1抑制剂在HLH治疗中的效果并初步分析了作用机制。在体内及体外研究中，RIPK1抑制剂ORIC-1940均具有较好的治疗作用，RIPK1抑制剂可作为HLH治疗的全新治疗策略。
通讯作者
牛挺 教授
四川大学华西医院
医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
四川大学华西医院血液内科，主任，首届华西医院十大医师榜样
四川大学生物治疗全国重点实验室及生物治疗协同创新中心，主要研究者（PI）
四川大学转化医学国家重大科技基础设施（四川），主要研究者（PI）
中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长
中国血液病专科联盟副理事长
中国STAR工作组血液病学专科委员会主任委员
中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑
国家药品监督管理局药品审评中心及医疗器械技术审评中心专家
国家血液病临床医学研究中心（NCRCH）四川省分中心主任
国家血液内科专业质量控制中心（筹）工作组专家，淋浆细胞疾病工作组副组长
四川省肿瘤学会副理事长，血液肿瘤分会主任委员
四川省干细胞技术与细胞治疗协会副会长，血液学分会会长
四川省医学会血液学分会候任主任委员
第一作者
朱晋冰
四川大学华西医院
来源：肿瘤瞭望