摘要：2024年已翻篇。如往年一样，这一年新药研发有成功就有失败，尤其是在极具挑战的神经系统性疾病领域。一些失败是意料之外，也有一些早就有迹可循。

2024年已翻篇。如往年一样，这一年新药研发有成功就有失败，尤其是在极具挑战的神经系统性疾病领域。一些失败是意料之外，也有一些早就有迹可循。

本文结合企业新闻稿及BioSpace相关资料，回顾了2024年备受关注的10款临床失败的新药。

艾伯维：emraclidine

适应症：精神分裂症

2023年12月，艾伯维斥资87亿美元收购Cerevel Therapeutics，并对后者核心资产emraclidine寄予厚望。但就在一个多月前，这个希望破灭了，emraclidine在两项II期临床中未能显著改善精神分裂症的症状。

在EMPOWER-1和EMPOWER-2中，emraclidine未达到主要终点，即在改善PANSS总分方面与安慰剂相比没有统计学上的显著差异。在EMPOWER-2试验中，30mg组PANSS总分相较基线的改善程度甚至比安慰剂组还差，表明症状恶化。

emraclidine在两个关键试验中“彻底失败”令分析师感到震惊。过去，艾伯维宣称在神经科学领域有着长期而宏大的战略布局，而该战略的核心之一就是emraclidine。

不过这对BMS来说却是一个惊喜，该公司的精神分裂症新药Cobenfy（KarXT）在2024年9月获得FDA的批准，成为35年来首个治疗精神分裂症的新药。随着emraclidine和其他针对毒蕈碱的候选药接连失利，BMS成为这个领域“唯一的赢家”。

Sage Therapeutics：dalzanemdor

适应症：帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症

对于Sage Therapeutics来说，2024年并不是个好年头。这家公司在过去18个月里股价暴跌90%以上，这在很大程度上是由于其主要资产dalzanemdor的临床试验接连失败。

4月，dalzanemdor在帕金森病的II期研究中错过主要终点，在患有轻度认知障碍的患者中，该产品未能显示出与安慰剂相比有统计学意义上的显著差异。

10月，dalzanemdor又在阿尔茨海默病（AD）的II期LIGHTWAVE研究中失败，与安慰剂相比未能显著提高智力。

紧接着11月，dalzanemdor在亨廷顿舞蹈症的II期DIMENSION试验中再次未能达到主要终点。

基于这些结果，Sage决定终止开发dalzanemdor。该公司还宣布进行战略重组，裁员约33%。核心产品失败，缺乏后续管线，再加上仅有一款即将上市产品（产后抑郁症药物zurzuvae），这让一些分析师对Sage的未来提出质疑。

Cassava Sciences：simufilam

适应症：阿尔茨海默病

同样在AD领域栽了跟头的还有Cassava Sciences。2024年11月，这家公司宣布其AD新药simufilam的III期ReThink-ALZ研究未达主要终点、次要终点及探索性生物标志物终点。

基于这些发现，Cassava决定终止simufilam的另一个III期试验及开放标签扩展研究。目前，Cassava正在评估下一步行动，并计划在稍晚时候报告完整的52周数据集和大部分76周数据的详细分析。

simufilam的研发一直饱受争议，图像造假、美国证券交易委员会调查、对IIb阶段数据做出误导性陈述等。此次负面消息发布后，Cassava股价暴跌近85%。

辉瑞：fordadistrogene movaparvovec

适应症：杜氏肌营养不良症（DMD）

辉瑞的基因疗法fordadistrogene movaparvovec（PF-06939926）曾是DMD领域备受关注的项目之一。尤其在Sarepta/罗氏的AAV基因疗法Elevidys未达到主要终点后，辉瑞这款产品被行业寄予厚望。

可惜fordadistrogene movaparvovec也重蹈覆辙。2024年6月，辉瑞宣布它在III期CIFFREO试验中未能达到试验的主要终点，即改善4至7岁男孩的运动功能。研究的关键次要终点也未达到，包括10米跑步/步行速度变化和从卧床状态转为站立状态的速度变化

这款基因疗法在安全性上也令人担忧。早在2021年12月，在一名患者接受较高剂量的治疗后死于心源性休克，辉瑞被迫暂停了一项Ib期研究。2024年5月，辉瑞又因一名患者死亡而停止了DAYLIGHT研究与CIFFREO研究的交叉试验部分给药。

Amylyx：Relvyrio

适应症：渐冻症

2022年9月，Amylyx的Relvyrio凭借一项小型II期试验获得FDA加速批准，成为第3款肌萎缩侧索硬化症（ALS，又称渐冻症）治疗药物。

但由于未能通过III期PHOENIX试验，该药已于2024年4月从美国和加拿大市场撤出。试验中，与安慰剂组相比，Relyvrio组在第48周校订的肌萎缩侧索硬化症功能评定量表（ALSFRS-R）总分与基线相比没有统计学显著差异。

这一结果令Amylyx联合CEO Justin Klee和Josh Cohen感到惊讶和深感失望，公司股价也在一天暴跌八成。

早在Relyvrio获批之前，Klee和Cohen就曾承诺，如果III期数据不乐观，他们将从市场上撤出该药物。在2024年3月宣布试验失败后，Amylyx的高管们用了不到一个月时间就兑现了这一承诺。

拓展阅读Relyvrio失败对渐冻症药物试验设计的启示

吉利德：Trodelvy

适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌

ADC是2024年生物制药领域最热门的领域之一，在许多癌症治疗中显示出前景，但也有例外。

2024年1月，吉利德宣布其Trop2 ADC在III期EVOKE-01研究中未能达到总生存期（OS）的主要终点，Trodelvy在治疗转移性NSCLC患者中的效果未能显著优于多西他赛。

受此影响，吉利德股价下跌近10%。但该公司首席医学官Merdad Parsey却表示对数据持乐观态度，因为在先前抗PD-L1抑制剂治疗无响应的患者亚组中，观察到Troldelvy超过三个月的中位总生存期差异。

2024年5月，Trodelvy再次失利。该药在治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的III期TROPiCS-04研究中没能达到OS主要终点。该研究旨在作为Trodelvy在美国加速批准治疗mUC的确证试验，试验失败意味着FDA可能会撤销该批准。

罗氏：tiragolumab

适应症：NSCLC

TIGIT曾经有多火热，如今就有多挫败。

2024年11 月，罗氏TIGIT抗体tiragolumab在III期 SKYSCRAPER-01 研究中失败，PD-L1高表达、局部晚期或转移性NSCLC患者接受tiragolumab联合PD-L1抑制剂Tecentriq治疗没有达到总生存率的主要终点。

这不是tiragolumab第一次失败。早在两年前，SKYSCRAPER-01研究就在中期分析中未达到 PFS 终点，但由于另一个共同主要终点 OS 数据尚未成熟，所以研究继续进行。此外，该药还在一线治疗广泛期小细胞肺癌的 III期 SKYSCRAPER-02 研究、一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的II/III期SKYSCRAPER-06研究中接连失利。

这也不是第一个失败的TIGIT项目，此前已有BMS、默沙东等多家公司在该靶点上做出撤退姿势，授权出海的国产TIGIT单抗也遭“退货”。TIGIT阴霾笼罩，但希望尚存。

拓展阅读 先锋折戟，TIGIT单抗是摩天大厦还是空中楼阁？

默克：xevinapant

适应症：头颈癌

德国默克曾在2024年6月股价大跌10%，起因是其IAP抑制剂xevinapant+放化疗联合治疗局部晚期头颈癌的III期临床在中期分析中可能达不到延长无事件生存期（EFS）的主要终点，于是公司决定终止该试验。

作为“全球新”、强力和口服的IAP抑制剂，默克一度非常看好xevinapant，并于2021年4月以2.27亿美元预付款 + 8.56亿美元里程碑金额从Debiopharm手中引进这款产品。

此次失败意味着默克10.8亿美元打水漂，同时也引发了人们对该公司制药产品线及其实现增长目标能力的更多质疑。

2024年3月，默克已对外称中止了其BTK 抑制剂evobrutinib的开发。这款产品在两项针对复发性多发性硬化的III期试验中均未达到降低年复发率的主要终点。

Eyenovia：MicroPine

适应症：儿童近视

作为经过循证医学验证能够有效延缓近视进展的药物，低浓度阿托品滴眼液一直被很多家长视为近视防控的“神药”。Eyenovia也曾对其阿托品局部微量制剂MicroPine寄予厚望。

遗憾的是，MicroPine在2024年11月遭遇了“滑铁卢”，它在延缓儿童近视进展的III期CHAPERONE研究中未达到主要终点，两个浓度组（0.01% 和 0.1%阿托品）与安慰剂组的近视进展率没有显著差异。

消息公布后，Eyenovia股价下跌70%。这一结果也令Eyenovia首席执行官Michael Rowe感到失望，他们计划终止这项研究，并更彻底审查现有数据，以做好下一步安排。

与Eyenovia股价暴跌相反的是，兴齐眼药在2024年3月获批0.01%硫酸阿托品滴眼液后就迎来大涨。随后在10月公布的2年数据显示，这款产品延缓儿童近视进展的效果依然稳定如初。

Ventyx Biosciences：VTX958

适应症：克罗恩病

2024年7月的最后一天，Ventyx Biosciences股价暴跌近25%，原因是其TYK2抑制剂VTX958在一项治疗中度至重度活动性克罗恩病的II期研究未能达到其主要终点——从基线到第12周的平均克罗恩病活动指数（CDAI）评分变化。

2023年11月，这款产品已在斑块型银屑病研究中失败。接连受挫后，Ventyx表示，暂无计划以现有内部资源进一步推进该口服疗法的临床开发，但公司将继续分析数据，以了解主观指标（症状性反应）与客观指标（内镜反应）数据之间的不一致性。

Ventyx所受的打击不止于此。2023年11月，其口服S1P1受体调节剂VTX002在一项治疗溃疡性结肠炎的II期研究中尽管达到了主要终点，但未及预期。消息公布当日，该公司股价就跌去近20%。

总第2300期

访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看

来源：研发客一点号