摘要：铂类药物是卵巢癌最有效的化疗药物之一，虽然铂类化疗的初始反应高达80%，但耐药性很常见。在大多数晚期患者中，最终复发和死亡是由获得性耐药所引起。卵巢癌化疗耐药性是影响其治疗效果的重大障碍，然而化疗耐药其病因不清、机制复杂，是临床及科研中急需解决的难点和热点。因
引言
铂类药物是卵巢癌最有效的化疗药物之一，虽然铂类化疗的初始反应高达80%，但耐药性很常见。在大多数晚期患者中，最终复发和死亡是由获得性耐药所引起。卵巢癌化疗耐药性是影响其治疗效果的重大障碍，然而化疗耐药其病因不清、机制复杂，是临床及科研中急需解决的难点和热点。因此，卵巢癌耐药机制的研究将为卵巢癌化疗的探索及研发提供依据1。本研究评估了IV型胶原α6（COL4A6）在细胞侵袭性、化疗耐药性、肿瘤形成以及COL4A6表达在卵巢癌预后影响中的作用，可能有助于开发出更好的卵巢癌治疗策略。研究方法
将A2780CP70和OVCAR-8细胞转染COL4A6的小干扰RNA（shCOL4A6），将A2780和OVCAR-4细胞转染COL4A6表达质粒。本研究中进行了定点突变实验、荧光素酶实验、染色质免疫沉淀实验、侵袭实验和异种移植动物研究。通过实时RT-PCR确定160个卵巢肿瘤的COL4A6 mRNA表达水平。
研究结果
小干扰RNA介导的COL4A6蛋白水平特异性降低抑制了卵巢癌细胞的侵袭能力和致癌潜力，并减少了肿瘤形成。包括实时RT-PCR和染色质免疫沉淀（ChIP）实验在内的一系列实验方法表明，COL4A6敲低减弱了盘状结构域受体（DDR1）/p-DDR1表达，并抑制了E2F与其假定的DDR1启动子结合位点的结合，表明E2F-DDR1轴由COL4A6上调。DDR1的药理抑制消除了COL4A6依赖的细胞侵袭性和化疗耐药性。对160名卵巢癌患者的分析表明，高水平的COL4A6 mRNA与晚期疾病阶段相关。与组织COL4A6 mRNA低表达的患者相比，高表达水平的患者的5年无复发生存率和总生存率显著较低（p=0.001和p=0.001）。
结论
COL4A6可能通过E2F/DDR1轴促进肿瘤侵袭性和化疗耐药性，COL4A6表达可以预测卵巢癌患者的临床结果，建议DDR1可能成为COL4A6阳性肿瘤患者的潜在靶点2。讨论
近些年卵巢癌化疗耐药机制一定程度上取得了突破性进展，但患者的5年生存率仍未明显提升，其化疗耐药是影响疗效的重要因素。对于原发性耐药和获得性耐药患者，深入了解其耐药机制，从根本上解决问题是临床所迫切需求的1。
一项荟萃分析表明，PI3K/AKT信号通路的上游调节因子、离子通道和细胞粘附蛋白在卵巢癌顺铂耐药性发展中发挥重要作用。细胞粘附介导的药物耐药性抑制了卵巢癌化疗诱导的凋亡，并在这种癌症的药物耐药性中发挥重要作用。研究发现参与细胞粘附的几种蛋白质的表达变化，包括MFAP4、PCDH19、CDH2、CDH10、NRXN1、COL4A6、COL15A1、PIP5K1B、EPHA3、BOC和CD36。在荟萃分析中获得的差异表达分析（DEGs）中发现COL4A6和EPHA3基因的下调。COL4A6参与细胞外基质（ECM）-受体相互作用。该基因的表达在耐药细胞系中降低，并通过阻止药物渗透到癌组织中，促进药物耐药性的发展。EPHA3基因的敲除导致耐药SCLC表型的出现，由于凋亡减少和诱导G2/M期阻滞，以及该基因的重新表达导致上述细胞中耐药表型的逆转。临床前研究表明，针对参与细胞附着的分子，包括整合素、适配蛋白和相关激酶，可以提出作为一种有希望的策略，以增加癌细胞对化疗和放疗的敏感性，以及通过在将来与放化疗联合的多靶点组合中发展合成致死方法3。
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审批编号：CN-151025
过期日期：2025-12-27
参考文献：
1. 刘影,等.卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展[J].医学研究与教育,2024,41(1):18-26.
2. Yi-Hui Wu, et al. COL4A6 promotes tumor progression and chemoresistance in ovarian cancer by activation DDR1 pathway. ESMO Asia 2024. Abstract 387P.
3. Hashemi Sheikhshabani S, et al. Meta-analysis of microarray data to determine gene indicators involved in the cisplatin resistance in ovarian cancer. Cancer Rep (Hoboken). 2023 Dec;6(12):e1884.
来源：医脉通妇产科一点号
