摘要：子宫内膜癌 (EC) 在世界范围内位居所有女性癌症的第七位，大多数病例发生在 65 至 75 岁之间。在欧洲，子宫癌在女性肿瘤中排名第四，发病率为 12.9-20.2：100 000，死亡率较低：2.0-2.7：100 000。这种差异是由于 80% 的 EC

子宫内膜癌：ESMO 诊断、治疗和随访临床实践指南

亮点

•ESMO 临床实践指南为治疗子宫内膜癌提供了重要建议。

•该指南涵盖临床和病理诊断、分期和风险评估、治疗和随访。

•提供根据风险组和晚期/转移性或复发性疾病的治疗和管理算法。

•作者包括来自欧洲、美国和南美不同机构的多学科专家组。

•建议基于现有的科学数据和作者的集体专家意见。

发病率和流行病学

子宫内膜癌 (EC) 在世界范围内位居所有女性癌症的第七位，大多数病例发生在 65 至 75 岁之间。在欧洲，子宫癌在女性肿瘤中排名第四，发病率为 12.9-20.2：100 000，死亡率较低：2.0-2.7：100 000。这种差异是由于 80% 的 EC 在诊断时局限于子宫内，并伴有绝经后出血，因此可以及时发现。

EC 在高/中发达国家更为普遍。EC 的危险因素包括体重指数 (BMI)（BMI 22-27.2 发病率增加 +21%，BMI 27.5-29-5 发病率增加 +43%，BMI >30 发病率增加 +273%）、高血压、高胰岛素血症和长期接触无对抗的雌激素（通常与多囊卵巢综合征或他莫昔芬使用相关的未产和不孕症有关）。

死亡率平均每年增加 1.9%，主要原因是肥胖发病率不断上升，而肥胖是最常见的 EC 类型的已知风险因素。

传统上，EC 根据其组织病理学特征分为两种亚型（1 型和 2 型）。然而，这种分类系统正处于过渡期，正在被基于分子表型的明确系统所取代。

尽管 90% 以上的 EC 是偶发性的，但 5%-10% 是遗传性的，通常是遗传性非息肉性结直肠癌综合征 (HNPCC) 或林奇综合征的一部分。患有 HNPCC 的女性患 EC 的风险是正常人的 10 倍，并且患结肠癌和卵巢癌的风险也更高。这些通常是微卫星不稳定的肿瘤，并且往往发生在较年轻的年龄。

诊断、病理学和分子生物学

Bokhman 创造的传统二元组织病理学分类将 EC 分为两类：I 型和 II 型。子宫内膜样亚型被归类为 I 型，而所有其他组织学亚型均被归类为 II 型癌症。与 I 型相比，II 型癌症的复发风险更高。肿瘤根据国际妇产科联盟 (FIGO) 定义的标准进行分级，并正朝着两级分级发展，将 1 级 (G1) 和 2 级 (G2) 子宫内膜样癌归为低级别，将 3 级 (G3) 归为高级别。此外，传统上认为多种因素具有复发高风险：组织学亚型、G3 组织学、肌层浸润≥50%、淋巴血管间隙浸润 (LVSI)、淋巴结转移和肿瘤直径 >2 cm。大量 LVSI 是主要的不良预后因素。大量 LVSI 被定义为肿瘤栓子广泛侵入肿瘤侵袭前沿及以外的血管空间。大量 LVSI 可以在苏木精和伊红 (H&E) 载玻片上诊断出来，无需额外的免疫染色。虽然 LVSI 的程度可能因 H&E 载玻片而异，但 LVSI 病灶通常在多张载玻片中发现。如果 LVSI 的范围仅限于少于四条血管，则被视为局灶性 LVSI。大量 LVSI 被定义为至少一张 H&E 载玻片中有四条或更多 LVSI 阳性血管。与大量 LVSI 相比，微小或局灶性 LVSI 对预后的影响有限。 除了这些特征外，L1 细胞粘附分子 ( L1CAM ) 是高危疾病的另一个重要指标。 L1CAM的表达在 p53 异常( p53-abn) 肿瘤中最常见，但也可预测无特定分子特征 (NSMP) 肿瘤的预后较差。

近年来，越来越明显的是，传统分类缺乏可重复性，并产生了异质性分子群，阻碍了精准医疗的进步和实施。这对于未来采用有针对性方法的临床试验尤其成问题，因为这些试验将要求纳入具有分子相似性的癌症。最初由癌症基因组图谱 (TCGA) 项目提出的 EC 分类很好地满足了这一目的，因为它基于体细胞突变负担和体细胞拷贝数变异的结合。这种TCGA 方法将 EC 分子分层为四个不同的分子群； (i) 超突变 [>100 个突变/兆碱基 (mut/Mb)]，DNA 聚合酶 epsilon ( POLE)的核酸外切酶结构域中存在致病变异-超突变 ( POLE mut)，(ii) 超突变 (10-100 mut/Mb)，微卫星不稳定，(iii) 体细胞拷贝数高，TP53中常见致病变异和 (iv) 体细胞拷贝数低，磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 和 WNT 信号传导异常频繁。重要的是，一系列关于大型和临床注释良好的 (试验) 队列的出版物表明，替代标记可用于常规外科病理学中受 TCGA 启发的分子分类，而无需进行大量测序。这种实用的替代方法依赖于少数已证实的免疫组织化学 (IHC) 标记物 (MSH6、PMS2 和 p53) 与靶向肿瘤测序 (POLE 热点分析) 的结合，并且还可以自动用于预筛查林奇综合征，因为它结合了错配修复 (MMR) 蛋白的反射测试 (表 1 )。

表 1

子宫内膜癌分子亚群的分子和临床病理特征

BMI，身体质量指数；dMMR，错配修复缺陷；EDM，核酸外切酶结构域突变；ER，雌激素受体；IHC，免疫组织化学；LVSI，淋巴血管间隙侵袭；MELF，微囊性细长碎片化侵袭；MMR-IHC，错配修复免疫组织化学；MSI，微卫星不稳定性；MSS，微卫星稳定；mut/Mb，突变/兆碱基；NGS，二代测序；NSMP，无特异性分子特征；p53-abn，p53异常；p53-mut，p53突变型；p53-wt，p53野生型；PgR，孕酮受体；POLE，聚合酶ε；POLE mut，聚合酶ε超突变；SCNA，体细胞拷贝数变异；TCGA，癌症基因组图谱； TIL，肿瘤浸润淋巴细胞；TLS，三级淋巴结构。

已经提出了一种简单且明确的分子 EC 分类诊断算法（图 1）。在POLE的核酸外切酶结构域中检测到致病突变后，即可诊断 POLE mut EC。Leon-Castillo 等人最近描述了有关致病变异解释的指导，从而可以对POLE mut EC 进行统一分类。随后，对于不携带致病POLE变异的病例，对至少两种（PMS2 和 MSH6）或最好是四种（PMS2、MLH1、MSH6 和 MSH2）MMR 蛋白进行免疫染色。这些 MMR 蛋白中一种或多种的表达完全丧失足以诊断为 MMR 缺陷型 (dMMR) EC。最后，p53 免疫染色可作为潜在TP53突变的近乎完美的替代标记，因此可用于将 EC 归类为 p53-abn（排除POLE mut 和 dMMR 后）。对这些替代标记的广泛研究表明，它们与临床结果有良好的关系，从而确定了它们的预后价值。POLE mut EC 具有极好的结果，而 p53 - abn EC 具有最差的临床结果，与风险组、辅助治疗类型、肿瘤类型或等级无关。这意味着应该探索POLE mut EC 患者辅助治疗的降级，就像目前在子宫内膜癌术后放射治疗 (PORTEC)-4a 临床试验中所做的那样。此外，最近的数据表明，在辅助治疗中添加化疗 (ChT) 的最大益处是针对那些携带 p53-abn 的 EC，其中包括大多数浆液性癌症，但也包括相当一部分其他组织学亚型，如癌肉瘤。这表明分子 EC 分类如何有可能改善患者管理，减少过度治疗和治疗不足。

图 1 综合分子 EC 分类的诊断算法。

分子分类已被证明对低风险、中风险和高风险 EC 具有预后指导意义。因此，现在建议对所有 EC 病理标本（无论组织学类型如何）进行完善的 p53 和 MMR 蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）IHC 染色，并按照诊断算法完成分子分类（图 1 ），通过对POLE的核酸外切酶结构域进行测序（如果可用）。由于目前并非所有实验室都能够对所有 EC 进行分子分类，因此应优先考虑结果与指导辅助治疗建议相关的病例进行分子分类。它尤其适用于那些被归类为高级别或高分期（≥FIGO II 期）的患者，因为这些患者的临床后果将最为明显。

在这个过渡阶段，存在两种 EC 分类系统，建议指定所使用的分类系统。与经历类似过渡的其他肿瘤部位一样，尚未 (完全) 进行分子分类的 EC 应指定为未另行指定的 EC (EC-NOS)，并继续使用基于组织学的分类系统[例如子宫内膜样型 EC (EEC-NOS)]。这一附加说明将提高看护者和患者的清晰度。基于组织学的分类保持不变，并区分子宫内膜样、浆液性、透明细胞和未/去分化 EC。子宫癌肉瘤是化生性癌，其分子特征与浆液性和子宫内膜样腺癌重叠，因此应包含在“上皮性子宫内膜恶性肿瘤”列表中。关于较罕见（非子宫内膜样）组织学 EC 变体的分子分类的预后和预测价值的数据仍然仅限于初步研究；然而，所有分子类别均已在所有组织学亚型中得到鉴定。

建议

•所有 EC 病理标本都应描述组织学类型、FIGO 等级、肌层浸润和 LVSI（局部/大量）[V，A]。

•无论组织学类型如何，都应对所有 EC 病理标本进行分子分类，通过完善的 p53 和 MMR 蛋白 (MLH1、PMS2、MSH2、MSH6) 的 IHC 染色结合靶向肿瘤测序 ( POLE热点分析)。

分期和风险评估

尽管根据 FIGO 系统，EC 是一种可通过手术分期的疾病（补充表 S1，网址为https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.05.009），但术前分期可能有助于确定复发风险组并确定最终的手术治疗，主要基于对子宫肌层/宫颈侵犯和淋巴结转移的评估。术前检查包括临床和妇科检查、经阴道超声、全血细胞计数以及肝肾功能检查。值得注意的是，磁共振成像 (MRI) 因其出色的软组织对比分辨率而被认为是术前评估 EC 最准确的成像技术。子宫肌层侵犯的深度和宫颈间质侵犯都是 EC 分期的重要方面。动态增强 MRI 和 T2 加权图像是评估这些特征的有用工具，对评估子宫肌层和宫颈间质侵犯的准确率分别为 98% 和 90%。应考虑进行腹部和胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描以调查是否存在盆腔外疾病。[ 18 F]2-氟-2-脱氧- d -葡萄糖-正电子发射断层扫描 (FDG-PET)-CT 对检测远处转移显示出很高的特异性和阳性预测值。FDG -PET-CT 对 EC 患者术前淋巴结转移和术后疾病复发具有出色的诊断性能，可被视为一种额外的诊断程序。在对扩张和刮除术 (D&C) 或 Pipelle 活检样本进行组织病理学检查后可诊断 EC。宫腔镜检查可能有助于进行代表性活检或切除目标病变。

建议

•通过活检或 D&C 获取子宫内膜样本是 EC 组织学诊断的可接受的初步方法 [IV，A]。

•术前检查应包括临床和妇科检查、经阴道超声、盆腔磁共振成像、全血细胞计数以及肝肾功能检查[IV，B]。

•对于患有盆腔外疾病风险较高的患者，可以考虑进行额外的影像学检查（例如胸部和腹部 CT 扫描和/或 FDG-PET-CT）[IV，C]。

局部和局部区域疾病的管理

外科手术

对于早期 EC，手术的目的是切除肉眼可见的肿瘤，检查微观转移并分期肿瘤以评估是否需要辅助治疗（见图2）。开腹手术一直是治疗 EC 的传统手术方法。大型随机试验和荟萃分析表明，就预后而言，微创技术的手术结果与开腹手术相似。尽管这些试验中纳入的大多数患者为低风险（例如 G1 或 G2），只有17 % 的患者属于高风险（例如 G3 定义），但腹腔镜手术可扩展至 G3 肿瘤，因为没有发现有害影响。机器人方法可以增强标准腹腔镜手术，尤其对肥胖女性有益。标准手术是子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。 FIGO IA 期 G1 期 EEC 的绝经前患者可考虑保留卵巢。不建议对有卵巢癌遗传风险（例如生殖系BRCA突变、Lynch 综合征）的患者保留卵巢。癌肉瘤和浆液性 EC 应考虑分期大网膜切除术。

图 2 I 期 EC：手术。

淋巴结转移的风险介于 由于淋巴结转移的检测会影响辅助治疗，因此建议对非子宫内膜样组织学、FIGO IB 或 G3 疾病患者进行淋巴结状态评估。对于子宫内膜样 FIGO IA G1-G2 疾病，可以省略淋巴结评估，因为淋巴结转移的风险非常低（

两项前瞻性随机试验研究了系统性盆腔淋巴结清扫术 (LNE) 对 EC 的影响。这些研究未能证明 LNE 与预后改善有关。随后，研究人员讨论了多种原因来解释这些结果，例如纳入低风险肿瘤患者、手术质量不足和辅助治疗不平衡。因此，得出结论：两项试验均表明系统性 LNE 不适用于 IA 期 G1-G2 子宫内膜样肿瘤，但试验无法为高风险患者的最佳治疗提供有力指导。ECLAT 试验 (NCT03438474) 正在评估系统性 LNE 的问题。

前哨淋巴结活检或前哨淋巴结活检已成为淋巴结分期淋巴结清扫的替代方法。多项研究证实，前哨淋巴结活检作为早期 EC 患者淋巴结分期方法的敏感性，并支持将其应用于外科治疗。 FIRES试验是分析前哨淋巴结活检在 I 期 EC 中作用的最大前瞻性队列研究，该试验表明，这种方法可以安全地识别 EC 中的前哨淋巴结。目前，支持前哨淋巴结活检在预后方面的唯一数据来自回顾性研究。仍然缺乏具有生存终点的随机临床试验结果。据报道，使用吲哚菁绿进行前哨淋巴结活检是可行的，并且从技术角度来看可获得最佳结果，因此是首选方法。阳性盆腔前哨淋巴结评估是否表明需要进一步的腹膜后分期（盆腔和/或主动脉旁淋巴结活检）尚未确定。总之，根据前瞻性和回顾性研究提供的数据，对于低风险/中等风险患者，可以考虑进行前哨淋巴结活检以进行分期。对于中高风险/高风险疾病 I- II期患者，它也可能是一种系统性淋巴结活检的替代方案。

如果可行且发病率可接受，在进行完整的术前分期后，应考虑对 III 期和 IV 期 EC（包括癌肉瘤）进行以完全切除为目的的细胞减灭术。对于卵巢癌，所谓的次优减瘤似乎对 1-10 毫米的残留病灶没有作用。

辅助治疗

最近发表的辅助治疗随机试验采用了一种长期存在的基于风险的方法招募患者，取决于分期和病理特征。然而，最近的数据表明，复发风险需要考虑肿瘤的分子特征。已经提出了一种分子分类来改善复发风险的评估。这现已纳入指南，以帮助制定辅助治疗决策。

传统的临床病理风险因素，尤其是年龄、组织病理类型和分级、肌层浸润和 LVSI，在评估预后方面很重要。最近有研究表明，当 LVSI 较大（也称为明确或明显）时，复发和死亡的风险会大大增加。

如前所述，TCGA 已确定了四个 EC 分子亚组，它们之间存在显著的预后差异。这些临床相关的分子亚组已使用福尔马林固定、石蜡包埋组织中的替代标记物进行复制，从而确定了等效亚组：p53-abn、POLE mut 、dMMR和NSMP。将此分子分类与完善的临床病理数据相结合，产生了一个更新的风险分类系统，以确定复发的相对风险。该系统现在可用于探索这些亚组中的分子靶向治疗（表 2）。

表 2

EC 风险人群

dMMR，错配修复缺陷；EC，子宫内膜癌；G1-G3，1-3 级；IHC，免疫组织化学；LVSI，淋巴血管间隙侵袭；MSI-H，微卫星不稳定性高/超突变；NSMP，无特定分子特征；p53-abn，p53 异常；POLE mut，聚合酶 epsilon 超突变。

一个

如果完全切除且无残留疾病，则为 III-IVA 期；表格不适用于有残留疾病的 III-IVA 期或 IV 期。

b

dMMR 和 MSI-H：这两个术语都指代相似的 EC 群体。通过 IHC（即 dMMR）或测序确定微卫星不稳定性（即 MSI-H）来识别有缺陷的错配修复途径。

丙

POLE mut III 期可能被视为低风险。然而，目前尚无关于省略辅助治疗的安全性的数据。

所有建议适用于接受手术且没有任何肉眼可见残留疾病的 FIGO I-IVA 期 EC 女性。

低风险 EC

由于低风险 EC 的复发风险低，因此无需进行辅助治疗（见图3）。多项研究表明，辅助治疗没有生存获益，偶尔出现局部复发的患者可以在复发时接受放射治疗 (RT) 有效治疗。来自PORTEC -1/2 研究和其他系列的最新数据表明，POLE mut 的存在是 EC 预后良好的指标，独立于其他临床病理变量。因此，患有 I-II 期肿瘤并有 POLE mut 的患者现在也被认为是低风险的，不太可能从辅助治疗中受益。然而，POLE mut EC 仅占一小部分（占 EC 的总体 5 % -15 % ），在晚期疾病患者中很少发现这种突变。尽管如此，对于 III 期POLE mut EC 患者，省略辅助治疗也是一种选择，尽管目前尚无不使用辅助治疗的结果数据。强烈建议在此POLE mut EC 组中开展临床研究（观察性）。

图 3 I-IVA 期 EC：低风险和中风险患者的辅助治疗。

中度风险 EC

PORTEC-1 和妇科肿瘤组 (GOG)-99 临床试验均表明，盆腔放射治疗显著降低了中危组的局部区域复发，在指定的高中危组中绝对减少幅度最大。由于这些病例的复发大多发生在阴道穹窿，PORTEC-2 评估了阴道近距离放射治疗 (VBT) 与外束放射治疗 (EBRT) 在 PORTEC-1 定义的高中危组中的疗效和毒性（见图3 ） 。10年生存数据证实两组的阴道控制率均优良 (>96%)，孤立盆腔复发、远处转移和总体生存率 (OS) 相似。此外，在这项长期分析中，大量 LVSI、p53-abn 和 L1CAM 过表达均与较高的复发风险密切相关。对于存在上述不利风险因素的患者，EBRT 的控制效果优于 VBT。因此，存在上述任何特征的患者不再被归类为中度风险。

丹麦的一项人口研究证实，省略 VBT 会导致局部区域复发的风险更高（约 14%），但由于成功治疗复发，OS 并无差异。根据这些数据，在对患者进行咨询后，可以针对个体化病例考虑省略辅助治疗。

这一中间组包括那些患有 IA 期非子宫内膜样癌和/或 p53-abn 癌且无肌层浸润、无或局部 LVSI 的患者。应注意的是，这些患者未纳入随机试验。因此，辅助治疗对这些患者的潜在益处尚不清楚；因此，应在多学科讨论后根据具体情况考虑辅助治疗或观察的建议。

中高危 EC

PORTEC-1 和 GOG-99 均定义了传统的中高危 EC 组（例如年龄 70 岁或以上且具有一个子宫危险因素，年龄 50 岁或以上且具有两个子宫危险因素，或年龄 18 岁或以上且具有三个子宫危险因素：子宫危险因素包括 G2 或 G3 肿瘤、外半深度浸润和淋巴管侵犯）。随着对分子和临床病理特征的进一步了解，该组已被修改。如表 2所述，这个重新定义的组包含一个复发风险较高的组。因此，多项试验已探讨了 ChT 对降低该 EC 组疾病复发的潜在益处，但这些试验均未包括完全相同的风险人群。其中两项研究均发表于十多年前，评估了辅助铂类 ChT 与 RT 的比较，发现其无 OS 优势。ManGO ILIADE-III 试验和 NSGO-EC-9501/EORTC-55991 试验的汇总分析比较了 RT 与 RT 加 ChT，结果显示虽然联合治疗可改善无进展生存期 (PFS)，但 OS 趋势未达到统计学意义。最近，III 期试验 GOG-249 分析了在中高风险 EC 患者中用盆腔 RT 代替 VBT 继以三周期紫杉醇和卡铂治疗对无复发生存期 (RFS) 的影响。该试验招募了符合 GOG-99 中高风险标准和/或 II 期或 I-II 期浆液性或透明细胞癌的女性。值得注意的是，89% 的患者患有 LNE 且为淋巴结阴性。5 年 RFS 和 OS 显示两组之间没有差异。 94% 接受 ChT 和 VBT 治疗的患者出现 ≥2 级急性不良事件，而接受 RT 治疗的患者中这一比例为 44%。24 个月后，ChT/VBT 组 ≥2 级感觉神经病变发生率明显更严重，为 10%，而 RT 组为

此外，最近的PORTEC - 3试验提供了进一步的数据来确定更好的治疗方法。该试验评估了中高危和高危 EC 女性（伴有 LVSI 的 IA 期 G3；IB 期 G3；任何级别的II 期；III 期子宫内膜样癌和 IA-III 期子宫浆液性或透明细胞癌）在放疗期间和之后进行 ChT (CRT) 与单独进行盆腔放疗的作用。值得注意的是，大约一半的患者患有高危早期疾病（包括 28% 的 G3 和 25% 的非子宫内膜样 EC），45% 患有 III 期疾病。最近发布的更新报告的中位随访时间为 72.6 个月，确实显示 5 年 OS 和无失败生存期 (FFS) 显着改善。按阶段分析结果时，对 I-II 期非浆液性癌症女性进行联合辅助治疗仅显示出很小的绝对改善（即 5 年 OS 为 2%，FFS 为 4%）。因此，结合 GOG-249 和 PORTEC-3 试验的结果，这些早期阶段的联合治疗决定应根据具体情况进行讨论，考虑不良事件发生频率增加与结果效益之间的平衡（见图4）。

图4 I-IVA 期 EC：中高危患者的辅助治疗。

高危 EC

高风险 EC 的精确定义一直具有挑战性。目前，无残留疾病的 III-IVA 期 EC 或无残留疾病且有肌层浸润的 I-IVA 期 p53-abn 或非子宫内膜样癌均被视为高风险 EC。

三项相关的 III 期试验（PORTEC-3、GOG-249 和 GOG-258）的最新数据正在引发治疗模式的转变，这三项试验招募了中高危和高危 EC 患者，其中两项已在上一节中描述。

PORTEC-3 的最新分析（中位随访期为 72 个月）显示，与单纯放疗相比，同步加辅助 ChT 组的 OS 获益为 5%，FFS 获益为 7%。在亚组分析中，III 期 EC 以及浆液性组织学女性在放疗中添加 ChT 获益最大。值得注意的是，PORTEC-3 仅招募了 105 名浆液性癌患者；因此，女性人数和事件数太少，无法报告不同阶段的治疗效果。传统上，由于透明细胞癌和浆液性癌的预后较差，因此将它们合并起来。尽管如此，在这项 PORTEC-3 分析中，透明细胞癌（尤其是 p53 野生型）女性的复发率与子宫内膜样肿瘤女性相似，且明显低于浆液性癌女性。

在安全性方面，添加 ChT 会导致显著更高的治疗相关毒性，但大多数差异从 12 个月后开始消失，但长期 G2 感觉神经病变的差异仍然存在。

在 GOG-258 试验中，813 名 III-IVA 期 EC 女性被随机分配接受盆腔放疗和同期辅助 ChT（与 PORTEC-3 试验相同的方案）或单独接受 ChT（六个周期的卡铂和紫杉醇）。虽然未发现 RFS 和 OS 的差异，但单独接受 ChT 治疗的女性中阴道和盆腔和/或主动脉旁复发率明显更高。考虑到这两项试验的结果，应在医生和患者共同决策时讨论将 ChT 添加到放疗中获得的益处以及由此产生的毒性率增加。虽然 CRT 是针对高危患者的推荐方案，但在存在严重合并症和 ChT 禁忌症的情况下，可能建议单独进行放疗。

鉴于 EC 分子分类的强大预后价值，使用 PORTEC-3 的组织样本分析了 ChT 对每个分子亚组的结果和影响。结果表明，无论组织学如何，p53-abn EC 患者的预后最差，而POLE mut 是最强的有利预后因素，即使在高级别和晚期病例中也是如此。治疗效果在分子亚组中也不同。无论组织学亚型和分期如何，p53-abn EC 患者都能从 CRT 中获益，而POLE mut EC 患者在两种治疗组中均具有良好的生存率。

然而，dMMR 和 NSMP EC 患者的结果中等，当分析这些分子亚群中辅助治疗效果（CRT 与 RT）的差异时，dMMR EC 患者单独使用 CRT 和 RT 之间没有观察到益处。NSMP EC 患者有从 CRT 中获益的趋势，与总体试验结果相似。

癌肉瘤目前被认为是化生去分化 EC，未被纳入上述试验。它们被一致视为高风险，大多数被归类为 p53-abn EC。高风险疾病的建议也主要适用于癌肉瘤，这种组织学应该被纳入即将进行的临床试验中。

建议

•子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术是早期 EC 的标准手术方式 [I, A]。

•微创手术是 I 期 G1-G2 型 EC 的推荐治疗方法[I，A]。

•微创手术也可能是I期G3期[II，A]的首选手术方法。

•对于 IA G1 期 EEC 绝经前女性，可以考虑保留卵巢[IV，A]。

•哨兵淋巴结清扫可视为低风险/中风险 EC（例如 IA 期 G1-G3 和 IB 期 G1-G2）淋巴结评估的一种策略 [II, A]。在未发生肌层浸润的病例中，可省略该策略。不建议对此类患者进行系统性淋巴结清扫 [II, D]。

•应针对中高危/高危患者进行手术淋巴结分期。对于中高危/高危 I-II 期患者，前哨淋巴结活检是系统性淋巴结活检的可接受替代方法 [III，B]。

•对于浆液性 EC 和癌肉瘤，应考虑进行全面的手术分期，包括大网膜切除术、腹膜活检和淋巴结分期[IV，B]。

•当可行且发病率可接受时，应考虑在 III 期和 IV 期患者中实施最大手术范围的细胞减灭术[IV，B]。

低风险 EC

•对于子宫内膜样（dMMR 和 NSMP）类型且无或有局部 LVSI 的 IA 期（G1 和 G2）患者，不建议进行辅助治疗 [I，E]。

•对于 IA 期非子宫内膜样类型（和/或 p53-abn）患者，若无肌层侵犯且无或有局部 LVSI，不建议进行辅助治疗[III，E]。

•对于 I-II 期POLE突变癌患者，不建议进行辅助治疗 [III，D]。

•对于 III 期POLE mut 癌患者，建议在临床试验范围内进行治疗，但不进行辅助治疗也是一个选择 [III，C]。

中度风险 EC

•对于 IA 期 G3 子宫内膜样（dMMR 和 NSMP）患者，且无或有局部 LVSI，建议进行辅助 VBT 以降低阴道复发 [I，A]。

•对于 IB 期 G1-G2 子宫内膜样（dMMR 和 NSMP）类型且无或局部 LVSI 的患者，建议进行辅助 VBT 以降低阴道复发 [I，A]。

•对于 II 期 G1 子宫内膜样癌（dMMR 和 NSMP）且无或局部 LVSI 的患者，建议进行辅助 VBT 以降低阴道复发 [II，B]。

•在对患者进行咨询并进行适当的随访后，可以考虑在上述所有阶段省略辅助 VBT（尤其是对于年龄

具有淋巴结分期的中高风险 EC（pN0）

•对于 IA 期和 IB 期且有显著 LVSI 的患者、IB 期 G3 期的患者、II 期 G1 期且有显著 LVSI 的患者以及 II 期 G2-G3 期 (dMMR 和 NSMP) 的患者：

o建议进行辅助 EBRT [I，A]。

o可以考虑在 EBRT 中添加（同时和/或顺序）ChT，尤其是对于 G3 和/或大量 LVSI [II，C]。

o可以建议进行辅助 VBT（代替 EBRT）以减少阴道复发，尤其是对于没有大量 LVSI 的患者 [II，C]。

o通过密切随访，在与患者共同做出决策后，可以选择省略任何辅助治疗[IV，C]。

未进行淋巴结分期的中高危 EC

o建议进行辅助 EBRT [I，A]。

o可以考虑在 EBRT 中添加（同时和/或顺序）ChT，尤其是对于严重的 LVSI 和 G3 [II，C]。

o对于未出现明显 LVSI 的 IB G3 患者，可考虑进行辅助 VBT，以降低阴道复发率 [II，C]。

高危 EC

•建议进行辅助 EBRT 与同时及辅助 ChT [I，A]。

•可以使用顺序 ChT 和 RT [I, C]。

•单独进行 ChT 是一种替代选择 [I，B]。

复发/转移性疾病

晚期/复发性疾病的预后仍然较差，5 年 OS 率为 20%-25%。复发/转移性 EC 患者的治疗应始终需要在专科中心采用多学科方法，并应以患者的病情、疾病程度、先前的治疗和分子特征为指导。影响复发性 EC 局部控制和生存的重要预后因素包括复发的部位和范围（例如单独的阴道、盆腔；腹膜癌病）、肿瘤大小（≤2 cm 对比 >2 cm）、先前的放疗、无复发间隔和组织学。事实上，较长的无复发间隔、低级别组织学、单独的阴道复发和子宫内膜样组织学与较长的生存期相关（见图5）。

图 5 局部区域复发性 EC。

单纯接受初次手术后复发的 EC 患者可能适合接受放疗，对于未接受放疗且局部或局部区域复发的患者，建议首选挽救性放疗。与盆腔淋巴结复发相比，孤立性阴道复发的预后更佳。对于未接受过放疗且阴道复发面积较小的部分患者，放疗可能具有治愈作用。

原发性放疗的使用会影响复发部位和复发后的生存率。如PORTEC - 1所示，复发性疾病患者在辅助治疗中未接受过放疗，其生存期更长。单独阴道复发后，未接受放疗组的 5 年生存率为 65%，而随机接受 PORTEC-1 辅助放疗的患者 5 年生存率为 43%。阴道复发可通过放疗成功治疗，5 年 OS 为 33%-84%，5 年疾病特异性生存率为 51%-77%，68-72放疗加 VBT 的结合可提供最佳结果。

低危患者 47 的 8 年盆腔复发率为 4.9% ，高危患者47的 3 年盆腔复发率为 26%。盆腔复发患者的 3 年生存率为 8%，而单纯阴道复发患者的 3 年生存率为 73% 。47,68该生存率与远处转移患者的 3 年生存率相当。考虑到盆腔复发的不良预后主要包括高危远处转移，将挽救性放疗与全身治疗相结合可以提高挽救性放疗的治疗效果。

外科手术

对于既往未接受放射治疗的孤立性阴道或局部复发患者，放射治疗是首选治疗方法。对于既往接受放射治疗的复发性疾病患者，包括可切除的腹膜和淋巴结复发，只有在完全切除肉眼可见的疾病且发病率可接受的情况下才应考虑手术。迄今为止，鉴于回顾性研究数据的局限性，与改善 OS 相关的唯一因素是实现完全减瘤。此外，在排除远处转移后，应在专门的中心考虑以完全切除为目的的根治性手术。对于中央局部复发，可以考虑盆腔廓清术。由于缺乏正确解决此方法的研究，因此复发后补充 ChT 的作用尚未得到充分证实。此外，各种回顾性系列研究显示出相互矛盾的结果。因此，应根据个体情况评估 ChT 的适应症。对于寡转移性疾病（定义为有限的、一至五个转移性肿瘤的状态）病例，局部消融治疗可能是一种根治性治疗方法，手术也不失为一种选择。在多学科环境下讨论病例对于制定个性化治疗计划和传达潜在副作用和预期结果至关重要（见图6）。

图 6 转移性 EC。

全身治疗

对于无法通过手术和/或放射治疗的复发性疾病，标准方法仍然是 ChT 或激素治疗（见图6）。目前，根据 GOG-209 的结果，卡铂 AUC 5-6 加紫杉醇 175 mg/m 2，每 21 天一次，共 6 个周期，应被视为晚期或复发性 EC 的一线治疗方案。在这项 III 期试验中，紫杉醇-卡铂的疗效并不劣于顺铂-阿霉素-紫杉醇 (TAP) 方案[总体反应率 (ORR) 为 40%-50%；中位 PFS 和 OS 分别为 14 和 32 个月]，并且具有更有利的毒性特征。卡铂-紫杉醇与抗血管生成剂贝伐单抗的组合未能显示出对 PFS 的明显益处[10.5 比 13.7 个月；风险比 (HR) 0.84，P = 0.43] 和 OS (29.7 对比 40.0 个月；HR 0.71，P = 0.24) 与标准治疗相比。除了一线治疗之外，ChT 治疗选择有限，没有确定标准治疗。紫杉烷和阿霉素等姑息治疗显示出中等活性（ORR 为 20%）。

作为卵巢癌治疗方法的模仿，在复发性 EC 的背景下，几项回顾性研究已对“铂敏感性和铂类再治疗”概念进行了研究。这些研究表明，对于自上次铂类 ChT 治疗以来 6 个月以上复发的特定患者，铂类 ChT 再治疗可被视为一种选择。

激素疗法以前被认为是晚期 EC 的一线疗法，鉴于其安全性和给药方式，对于特定患者群体来说，它仍然是一种有吸引力的治疗选择。据报道，可预测内分泌治疗反应的因素包括低级别子宫内膜样组织学，以及雌激素受体 (ER)/孕激素受体 (PgR) 的状态（程度不太明确）。虽然 ER 和 PgR 表达水平越高，乳腺癌等疾病的预后越好，但 ER/PgR 在 EC 中的预测价值因组织处理缺乏标准化和明确的截止限度而受到干扰。然而，可以推断 ER/PgR 状态与内分泌治疗反应率之间的关联，ER/PgR 阳性肿瘤的反应率更高。话虽如此，也有报道称 ER/PgR 阴性肿瘤有反应。86此外，由于原发性和复发性疾病之间 ER/PgR 状态存在差异，确定受体状态的最佳时机和组织选择仍是一个未解决的问题。治疗复发性 EC 患者的标准药物是孕激素。最近对转移性/复发性 EC 一线治疗使用的孕激素的总结分析发现，ORR 为 23.3%，中位 PFS 为 2.9 个月，中位 OS 为 9.2 个月。替代方案包括他莫昔芬、氟维司群和芳香化酶抑制剂 (AI)。在最近的 PARAGON 试验中，阿那曲唑的临床获益率为 44%，总体反应率为 7% 。

晚期 EC 的免疫检查点阻断单药治疗

鉴于约 30% 的原发性 EC 是微卫星不稳定性高/dMMR (MSI-H/dMMR)，表明存在免疫失调，免疫检查点阻断 (ICB) 疗法已被探索为单一疗法以及与细胞毒性 ChT、其他免疫疗法或靶向药物联合使用。一项关键的治疗进展是美国食品药品监督管理局 (FDA) 加速批准 pembrolizumab [抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)] 用于治疗晚期 MSI-H 或 dMMR 实体瘤。这标志着首次批准一种与肿瘤无关、与组织学无关的癌症疗法，其中治疗基于常见的肿瘤生物标志物而不是起源的解剖位置。 KEYNOTE-158 试验针对 27 个晚期 MSI-H/dMMR 实体瘤对派姆单抗进行了研究，证实了该药对 EC 患者群体的疗效，并确定了高肿瘤突变负担 (TMB-H) 生物标志物 [定义为 ≥10 mut/Mb] 的存在是派姆单抗疗效的预测指标。这些数据促使 FDA 加速批准派姆单抗用于治疗在先前治疗后出现进展的 TMB-H 实体瘤（由 FoundationOne CDx 检测确定），包括 EC。其他抗 PD-1/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 药物在 dMMR EC 中表现出令人鼓舞的活性，包括 avelumab、 durvalumab 和dostarlimab。GARNET 试验分析了 dostarlimab 的活性和安全性。这项正在进行的 Ib 期研究招募了 104 名 dMMR EC 患者。其中，71 名患者在基线和 ≥6 个月的随访中具有可测量的疾病，并被纳入主要分析。确认的 ORR 为 42.3%（分别有 12.7% 和 29.6% 的患者确认完全或部分缓解）。未达到中位缓解持续时间（中位随访时间为 11.2 个月）。鉴于这些结果，FDA 和欧洲药品管理局 (EMA) 分别于 2021 年 4 月 22 日和 23 日批准 dostarlimab 作为单药疗法治疗复发性或晚期 dMMR/MSI-H EC 成人患者，这些患者在先前使用含铂方案治疗期间或之后出现进展（见图6）。在 PD-L1 阳性 EC 中，使用阿替利珠单抗（抗 PD-L1）和纳武单抗也观察到了客观反应。

ICB 和抗血管生成靶向药物

FDA、澳大利亚治疗用品管理局和加拿大卫生部最近加速批准口服多激酶抑制剂仑伐替尼（靶向血管内皮生长因子受体 、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生的生长因子受体-α、RET 和 KIT）与帕博利珠单抗联合用于治疗铂类 ChT 后非 MSI-H 或 dMMR 的晚期 EC。该批准基于 KEYNOTE-146，这是一项关于仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗包括 EC 在内的特定实体瘤的 Ib/II 期研究（NCT02501096）。在最终疗效分析中，在 108 名既往接受过治疗的患者中，根据研究者审查，第 24 周的 ORR 为 38%，符合免疫相关 RECIST，中位 PFS 和 OS 分别为 7.5 个月和 16.7 个月。 MMR 熟练 (pMMR) ( n = 94) 和 dMMR ( n = 11) 队列的 ORR 分别为 36% 和 64%，并且无论 MSI 状态、PD-L1 状态或组织学如何均观察到反应。治疗中出现的不良事件很常见，特别是高血压、疲劳和腹泻，并且分别有 65% 和 72% 的患者出现总体剂量减少或中断。

III 期试验 (KEYNOTE-775-NCT03517449) 的结果于 2021 年 3 月在妇科肿瘤学会虚拟会议上公布。与标准 ChT 相比，帕博利珠单抗和仑伐替尼联合治疗在既往接受过治疗的晚期 EC 患者中可显著改善 OS (HR 0.62, 95% CI 0.51-0.75, P

靶向治疗方法

细胞周期依赖性蛋白激酶 (CDK) 是参与细胞周期进程的丝氨酸 - 苏氨酸激酶家族。在临床前和临床研究中，CDK、CDK4 和 CDK6 的选择性抑制剂哌柏西利已被证明可以逆转内分泌耐药性并与抗雌激素协同抑制 ER 阳性乳腺癌细胞的生长，来曲唑和哌柏西利的组合已被批准用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性乳腺癌。在先前接受过治疗的 ER 阳性子宫内膜样EC 肿瘤中进行的 II 期 ENGOT EN3 PALEO 试验的中期结果显示，与来曲唑加安慰剂相比，来曲唑加哌柏西利显着改善了 PFS：中位数分别为 8.3 个月和 3.0 个月； （HR 0.56，95% CI 0.32-0.98，P = 0.041）。

PI3K 通路是 EC 中最常见的致病激活通路之一，在增殖、存活、转移、代谢和血管生成中起着关键作用。几项II 期研究 PI3K 抑制剂作为单一疗法和联合疗法治疗复发性 EC 的研究表明 ORR 范围为 4% 至 32%。尽管这些组合具有良好的疗效，但它们的安全性阻碍了它们的进一步发展。在GOG-86P 随机 II 期研究中，复发性/转移性 EC 患者被分配到三个不同的组：卡铂-紫杉醇-替西罗莫司、紫杉醇-卡铂-贝伐单抗和伊沙匹隆-卡铂-贝伐单抗。该试验未能显示与历史对照（即试验 GOG209 的卡铂-紫杉醇组）相比的显著 PFS 差异。

HER2 （ERBB2）基因在 17%-33% 的子宫癌肉瘤和浆液性癌中扩增。102、103一项针对 HER2/neu 阳性浆液性 EC 的卡铂 - 紫杉醇联合或不联合曲妥珠单抗的小型随机 II 期试验显示，接受曲妥珠单抗治疗的患者的 PFS 和 OS 均增加。

Adavosertib 是一种 WEE1 抑制剂，在 34 名接受过大量治疗的浆液性 EC 患者中报告了 29.4% 的 ORR 和 38.2% 的临床益处。这种有希望的初步活性值得进一步研究。

未来方向

目前正在进行多种 ICB 与靶向疗法、其他免疫治疗剂、ChT 和 RT 的联合策略，这些策略有可能改变 EC 治疗格局。

建议

•对于单纯初次手术后局部区域复发的患者，首选的治疗应为放射治疗 (RT) 联合 VBT [IV，A]。

•可以考虑在挽救性放射治疗中添加全身治疗 [IV，C]。

•对于放疗后复发的患者，仅当预计可以进行完全减瘤且发病率可以接受时才应考虑手术[IV，C]。

•可以考虑手术后补充全身治疗[IV，C]。

•一线标准 ChT 治疗为卡铂 AUC 5-6 加紫杉醇 175 mg/m 2，每 21 天一次，共 6 个周期 [I，A]。

•激素治疗可被视为低级别子宫内膜样癌组织的一线全身治疗[III，A]。

•推荐使用孕激素（甲羟孕酮醋酸盐 200 毫克和甲地孕酮醋酸盐 160 毫克）[II，A]。

•激素疗法的其他选择包括AI、他莫昔芬和氟维司群[III，C]。

•二线 ChT 尚无标准治疗方法。阿霉素和每周紫杉醇被认为是最有效的治疗方法 [IV，C]。

•MSI-H/dMMR EC 患者铂类治疗失败后，可考虑 ICB 单药治疗 [III，B]。

•Dostarlimab 最近已获得 EMA 和 FDA 批准用于治疗该适应症[III，B；欧洲肿瘤内科学会-临床获益量表 (ESMO-MCBS) v1.1 评分：3]。

•Pembrolizumab 已获得 FDA 批准，用于治疗在先前接受 EC 治疗后出现进展的 TMB-H 实体瘤（由 FoundationOne CDx 检测确定）[III，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：3；未获得 EMA 批准]。

•EMA 批准派姆单抗-仑伐替尼用于既往铂类 ChT 治疗失败且不适合接受根治性手术或放疗的 EC 患者。FDA 批准用于肿瘤不是 dMMR/MSI-H 的 EC 患者 [I，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4]。

后续行动、长期影响和生存率

80% 以上的患者在疾病早期就得到诊断，预后良好（I 期患者 5 年生存率 >95%），大量 EC 患者将长期存活。了解和管理 EC 及其治疗的长期影响非常重要。

复发监测

大多数 EC 复发发生在初次治疗后 3 年内，并且大多数复发都伴有症状。因此，在无症状患者的计划随访咨询期间发现复发的可能性相当低。没有随机研究证据表明由医生主导的、以医院为基础的密集监测在 EC 随访评估中的作用，也没有就应使用哪些检测达成共识。109因此，可以根据风险因素调整医疗监测。

对于低风险人群，建议的随访频率为前 2 年每 6 个月进行一次体格检查和妇科检查，然后每年一次直至 5 年；对于这类患者，电话随访可以作为一种替代方案。对患者进行有关相关体征和症状的教育是治疗后护理的重要组成部分。对于高风险人群，建议前 3 年每 3 个月进行一次体格检查和妇科检查，然后每 6 个月一次直至 5 年。由于 CT 扫描只能检测到 15% 的复发，因此不主张常规使用。尽管如此，可以考虑在高风险人群中使用，特别是如果有淋巴结扩散（例如前 3 年每 6 个月一次，然后根据个人情况进行）。PET-CT 已被证明对评估疑似复发性 EC 更敏感和特异；但其在常规随访中的应用尚未得到很好的研究，并且其指征必须个性化。 EC 中癌抗原 125 的敏感性和特异性较低，不建议在随访期间进行常规检测。最后，应该注意的是，巴氏涂片检查对于检测局部复发没有用处。

长期副作用和促进健康生活

除了评估复发情况外，还应鼓励患者继续接受推荐的乳腺癌和结直肠癌筛查计划以及合并症随访。EC 患者患有不同的合并症，主要与年龄和肥胖有关，长期心血管事件风险较高。

患者报告的主要长期症状是疲劳、心理社会困扰、性和妇科泌尿系统疾病、慢性疼痛、淋巴水肿和神经病变（如果是 ChT）。肥胖与生活质量低下和身体机能低下有关。生活方式干预可能会改善疲劳、身体机能并导致体重减轻，而心理教育计划可以改善情绪障碍和性问题。因此，应向所有 EC 幸存者推广定期锻炼、健康饮食和体重管理。

关于激素替代疗法的数据有限，因此必须根据益处/风险与经历更年期症状的患者讨论决定。

建议

•对于低风险 EC，建议每 6 个月进行一次监测，前 2 年进行一次体格检查和妇科检查，之后每年进行一次直至 5 年 [V，C]。

•在低风险组中，电话随访可以作为医院随访咨询的替代方案[II，B]。

•对于高危人群，建议前 3 年每 3 个月进行一次身体和妇科检查，之后每 6 个月进行一次直至 5 年[V，C]。

•对于高危人群，可考虑进行 CT 扫描或 PET-CT 检查，特别是存在淋巴结扩展时 [V，D]。

•应提倡所有 EC 幸存者定期锻炼、健康饮食和体重管理[II，B]。

Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

来源：可靠儒雅小学生一点号