摘要：脓毒症是一种严重的致死性疾病。2024年欧洲急诊医学大会上发布的一项队列研究，对714例成人脓毒症患者的情况进行了追踪，结果显示，50.6%在急诊就诊的脓毒症患者在两年内死亡
引言
脓毒症是一种严重的致死性疾病。2024年欧洲急诊医学大会上发布的一项队列研究，对714例成人脓毒症患者的情况进行了追踪，结果显示，50.6%在急诊就诊的脓毒症患者在两年内死亡[1]。免疫失调、内皮细胞功能障碍和凝血功能障碍之间错综复杂的相互作用是脓毒症和多器官功能衰竭发病机制的关键因素[2]。内皮细胞功能障碍是导致脓毒症相关多器官功能衰竭综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）病理生理进程的中心环节，也是治疗脓毒症和MODS的重要靶点[3]。2024年10月5-9日，在西班牙巴塞罗那举行的第37届欧洲危重病医学年会（ESICM）上，有多个讲题和研究就相关话题进行了探讨。脓毒症相关器官功能障碍与不良预后相关
MODS是近两年ESICM大会的热点之一。在本次大会的主题会议“Organ failure in sepsis”中，来自意大利的Girardis教授，以“Tissue damage and tolerance”为题介绍了脓毒症相关MODS的流行病学和病理生理机制[4]。他首先介绍了2024年发表的一项在日本进行的单中心、回顾性、队列研究[4,5]，研究纳入2005-2019年间重症监护病房（intensive care unit，ICU）收治的496例脓毒症患者，旨在识别不同时期（2005-2009，2010-2014，2015-2019）预测脓毒症和脓毒性休克患者预后的重要因素。结果显示，MODS与各时期ICU死亡率显著相关。大会上发表的另一项来自中山大学第一附属医院的，一项单中心、回顾性、队列研究[6]，纳入了2020年1月-2022年6月收治的2255例脓毒症患者，对器官功能衰竭的发生率、发生顺序和预后差别进行了探索。结果显示，各器官功能衰竭均可增加患者院内和1年死亡率（表1）。其中，心血管衰竭发生率最高（74.63%）、出现最早（10.5小时），且通常合并呼吸衰竭（14.33%）；肝衰竭发生率最低（7.4%）、出现最晚（53.8小时），且短期和长期预后最差（30天生存率：66.7%，P表1. 脓毒症各器官功能衰竭发生时间及与预后的关系
维持糖萼完整性及其功能对于维持脓毒症患者器官功能至关重要
内皮细胞在多种血管系统和器官中发挥重要作用。脓毒症诱导的内皮细胞功能障碍可导致血管通透性升高、炎症介质释放、微循环紊乱和自身反应性内皮细胞损伤，所有这些改变都会直接导致器官损伤。在脓毒性急性心肌损伤（septic acute myocardial injury，SAMI）中，内皮细胞在介导心肌功能障碍中起重要作用，主要影响心肌舒张、血栓形成和微血管通透性；在脓毒性急性肺损伤（septic acute lung injury，SALI）中，内皮细胞的高渗透性引发炎症级联反应，促进白细胞在肺血管内的粘附和积聚，从而加剧肺组织损伤，促进SALI的进展；在脓毒性急性肾损伤（septic acute kidney injury，SAKI）中，肾小球血流量减少归因于小动脉和肾小球内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的抑制，而皮质肾小球小管周围毛细血管灌注减少与内皮细胞的氧化损伤有关；在脓毒性急性肝损伤（septic acute hepatic injury，SAHI）中，肝窦内皮细胞（hepatic sinusoidal endothelial cells，HSECs）在肝脏稳态维持中发挥至关重要的作用，包括血管张力调节、炎症、血栓形成和肝脏免疫反应；在脓毒性急性脑损伤（septic acute brain injury，SABI）中，内皮细胞的激活导致血管壁通透性升高，进一步加剧炎症反应，导致脑水肿[3]。
内皮细胞糖萼是一种富含碳水化合物的凝胶状层，覆盖整个血管腔表面，可调节血流阻力、血管通透性、血管张力、抗血栓性和炎症反应。糖萼极为脆弱，在炎症反应中容易受到损伤；脓毒症中激活的酶和非酶蛋白在水解过程中的增加可导致糖萼进一步损伤（图1）。活化的单核细胞通过表达组织因子（tissue factor，TF）和磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）启动外源性和内源性凝血途径。同时，中性粒细胞被促炎细胞因子激活，最终经历细胞死亡，导致胞外陷阱的形成。血管内血栓炎症导致内皮细胞活化，由于纤溶酶原激活物抑制剂1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）和凝血酶激活的纤溶抑制物（thrombinactivatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）的产生增加，导致纤溶低下。脓毒症中的血栓炎症、脱落增加和高血糖也会损害糖萼。此外脓毒症和脓毒性休克的治疗（如容量超载和过量儿茶酚胺的使用）可进一步加剧糖萼损伤[7]。
图1. 脓毒症中内皮细胞糖萼的降解
糖萼紊乱与器官功能障碍和脓毒症的高死亡率相关。糖萼破坏导致脓毒症中的毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS），表现为过量的液体从血管内转移到血管外空间，并导致血管内低血容量、间质水肿和组织灌注不足。糖萼破坏也暴露了粘附分子，促进血细胞粘附，上调炎症细胞与凝血之间的串扰。血小板和白细胞之间相互作用的增强可诱导中性粒细胞胞外陷阱的形成，进一步增加内皮细胞损伤并促进血栓炎症[7]。维护/保护糖萼功能是脓毒症治疗的重要策略
保护和维持糖萼在脓毒症的治疗中至关重要。虽然目前的全球指南没有提出保护糖萼的具体治疗方法，但一些建议被认为对维持糖萼完整性是“友好的”。保存和恢复糖萼有助于防止血管收缩、组织水肿和白细胞/血小板粘附，从而减轻炎症、血栓形成和组织缺氧，这些都是脓毒症管理的关键方面[7]。
早期液体复苏对于降低组织灌注不足的有害影响至关重要，但既往研究报告糖萼损伤与复苏所需的液体量相关。高血容量诱导心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）释放，导致糖萼降解。ANP通过增加内皮微血管通透性来部分抵消容量过载，从而促进内皮糖萼降解引起的液体外渗。但既往研究关于限制性液体治疗是否能为脓毒症患者带来生存获益的结果并不一致，应仔细评估并根据患者对于液体复苏的反应来确定液体治疗策略[7]。
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是急性呼吸衰竭的主要病因，主要表现为肺内皮细胞和上皮细胞通透性增高、弥漫性肺泡损伤和肺部严重炎症。蛋白液积聚在肺间质区或肺泡可降低ARDS患者的肺顺应性和肺容量，因此液体管理对于ARDS患者至关重要。在上海瑞金医院进行的一项单中心、回顾性研究纳入322例脓毒症患者，旨在阐明液体平衡与脓毒症合并ARDS患者预后的关系。结果显示，84例患者在72小时内确诊ARDS，死亡35例，幸存者平均每日液体输入量显著低于死亡患者（P[8]。
图2. 脓毒症合并ARDS患者连续7天的平均液体平衡对比
另一种减少液体给药的潜在方法是使用高渗液体。《拯救脓毒症运动：2021年脓毒症和脓毒症休克管理国际指南》建议在需要大容量晶体液治疗的患者中使用人血白蛋白。与晶体液相比，人血白蛋白作为一种天然胶体，可以更好地维持胶体渗透压[7]。此外，白蛋白还具有稳定糖萼、保护血管内皮细胞的作用。白蛋白的两性性质可促使其与糖萼紧密结合，降低穿过血管屏障的渗透系数，可抗糖萼降解，并协助递送鞘氨醇-1-磷酸至内皮细胞表面，稳定糖萼，从而有助于维持血管完整性和正常的毛细血管通透性[9,10]。
近期发表的一项双中心、前瞻性研究证实20%人血白蛋白可以更好地改善脓毒症患者的组织灌注[7,11]。研究纳入50例伴或不伴脓毒性休克的脓毒症患者，由主管医生自由输注100mL 20%人血白蛋白（n=29）或500mL生理盐水（n=21），主要终点为输注1小时毛细血管再充盈时间（capillary refill time，CRT）正常化（[11]。
图3. 基线和输注1小时后指尖CRT异常的患者比例
另一项回顾性分析[12]显示，人血白蛋白与晶体液早期联合治疗可能为脓毒症患者带来生存获益。研究纳入MIMIC-IV数据库中的脓毒症患者，分为晶体组（n=6597）和联合组（晶体液给药后24小时内使用人血白蛋白，n=920），旨在调查脓毒症患者人血白蛋白使用时间与 28 天死亡率的相关性。结果显示，与晶体组相比，联合组的28天生存期显著增加（生存期增加：3.39天，95%CI 2.53-4.25；P24小时）的患者生存率均显著改善，其中早期联合组（0-24小时）患者28天死亡率风险最低（图4）。图4. 人血白蛋白使用时机与生存率的关系
《拯救脓毒症运动：2021年脓毒症和脓毒症休克管理国际指南》中其他可能有助于保护与维持糖萼完整性的干预措施包括：限制儿茶酚胺用量、使用激素、控制血糖、限制维生素C的用量等[7]。
在本次ESICM年会上，也有一些研究在改善脓毒症内皮细胞损伤方面进行了探索。一项体外实验[13]显示，孟鲁司特等已上市药物可能为毛细血管渗漏的脓毒症患者带来获益。内皮酪氨酸激酶Tie2脱落是毛细血管渗漏发展的关键步骤，目前尚无针对此的治疗方法。研究者通过高通量筛选在FDA获批药物中寻找潜在的Tie2脱落抑制剂，用每种化合物10µM处理人脐静脉内皮细胞24小时，可溶性sTie2降低20%以上、同时保持80%以上的细胞活力，被认为是潜在的候选化合物。由此，研究者确定了7种符合标准的化合物，其中孟鲁司特和环索奈德的效果最显著，分别使上清液中的sTie2降至对照组的58.3±1.66%和43.7±0.08%（P
图5. 多种化合物对sTie2作用的剂量效应分析
另一份壁报报告了犬尿酸在改善脓毒症毛细血管渗漏中的潜在应用[14]。液体复苏临床预后良好的脓毒症患者体内存在犬尿氨酸（kynurenine，KYN）向犬尿酸（kynurenic acid，KYNA）的过渡，KYNA与乳酸含量呈负相关，提示其在液体复苏中具有抗炎和改善微循环的作用。KYNA可减少盲肠结扎穿孔术诱导脓毒症的肺内炎症细胞浸润、肺泡塌陷、肺血管充血并减轻肺组织液渗漏。KYNA刺激后，G蛋白偶联受体35（G protein coupled receptor 35，GPR35）表达增加。转录组测序显示抑制GPR35可显著降低线粒体ALDH1L2的表达。经KYNA处理后，内皮细胞中线粒体有氧磷酸化的总体激活水平显著增强，表明KYNA可调节内皮细胞中线粒体稳态（图6）。研究提示，犬尿酸通过GPR35通路减轻脓毒症内皮细胞损伤，为阐明液体复苏治疗脓毒症毛细血管渗漏的机制、优化脓毒症治疗提供新思路。图6. KYN作用机制示意图
专家述评
在脓毒症中维持组织灌注依赖于内皮细胞糖萼维持的血管完整性。内皮细胞功能障碍是脓毒症和MODS治疗的关键靶点，需要更多研究来进一步加深对脓毒症内皮细胞功能障碍机制的认知，以期开发出有效的治疗方案。同时，建议在未来的脓毒症研究和指南中考虑针对糖萼保护的治疗策略，并对补充人血白蛋白、限制儿茶酚胺用量、使用激素、控制血糖等已有证据显示可改善内皮细胞损伤的干预措施给予更加明确的临床应用指导。专家简历
瞿洪平 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院
医学博士，主任医师，博士研究生导师
上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科主任
上海医学会危重病专科委员会候任主任委员
上海市重症医学质量控制中心专家委员会秘书
上海市医院协会重症医学管理专业委员会副主任委员
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审批编号：VV-MEDMAT-115124
获批日期：2024年12月
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来源：医脉通急诊重症科一点号