摘要：胰腺癌是消化系统常见肿瘤之一，具有临床症状隐匿、侵袭性强且易转移等特点，致死率高。近年来，免疫治疗在实体瘤治疗中开启新时代，但受胰腺癌肿瘤微环境影响，其在胰腺癌中的应用受到限制。笔者系统分析胰腺癌肿瘤微环境，总结胰腺癌免疫治疗相关临床研究，探讨胰腺癌免疫治疗未
文章来源：中华消化外科杂志, 2023, 22(5)
摘要
胰腺癌是消化系统常见肿瘤之一，具有临床症状隐匿、侵袭性强且易转移等特点，致死率高。近年来，免疫治疗在实体瘤治疗中开启新时代，但受胰腺癌肿瘤微环境影响，其在胰腺癌中的应用受到限制。笔者系统分析胰腺癌肿瘤微环境，总结胰腺癌免疫治疗相关临床研究，探讨胰腺癌免疫治疗未来方向。
胰腺癌具有临床症状隐匿、侵袭性强且易转移等特点，致死率高，WHO统计五年生存率仅为8%。手术是根治胰腺癌的主要方法，但大量的临床实践证明胰腺癌不仅是局部疾病，也是系统性甚至全身性疾病。单纯外科手术治疗存在局限性，必须结合辅助治疗才能更好改善患者预后。当前胰腺癌患者的辅助治疗以化疗为主，但现有胰腺癌相关化疗药物体内半衰期短，无靶向性，到达肿瘤部位的药物较少，需要反复给药。这不仅易引起全身多器官毒性，还会诱导肿瘤细胞产生耐药性，而且目前化疗的效果也远没达到让人满意的程度。因此，设计开发更安全、有效的胰腺癌治疗方案仍是研究者不懈努力的方向。
近年来，免疫治疗在实体瘤的治疗中开启新时代，尤其是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在临床中的应用，其在大多数恶性肿瘤中发挥显著疗效。然而受胰腺癌独特的免疫抑制性肿瘤微环境影响，免疫治疗在胰腺癌中的进展一直很困难。尽管已有多项临床试验评估胰腺癌中ICsI或其他免疫疗法，但大部分结果不理想，尤其是与其他恶性肿瘤比较。笔者概述胰腺癌独特的免疫抑制性肿瘤微环境，回顾胰腺癌免疫治疗相关的临床研究，探讨未来胰腺癌免疫治疗方向，以期为胰腺癌患者免疫治疗带来新希望。
一、胰腺肿瘤微环境
胰腺肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，主要由肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞等多种类型细胞组成，其中免疫细胞包括CD4+和CD8+等T细胞、B淋巴细胞、相关的三级淋巴结构，以及免疫抑制细胞如调节性T细胞、髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞。胰腺肿瘤微环境在胰腺癌细胞生长、转移、药物响应和耐药性等方面发挥重要作用。
胰腺癌细胞可以释放促肿瘤趋化因子，包括IL-6、IL-8、IL-10、转化生长因子β、巨噬细胞集落刺激因子、VEGF等分子大量释放，从而激活调节性T细胞、髓源性抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞、辅助性T细胞2（T helper 2 cell，Th2）等，改变肿瘤微环境中免疫平衡，降低NK细胞和效应CD4+和CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，有利于肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成，从而诱导胰腺癌细胞产生免疫逃避。肿瘤微环境中缺氧和酸性环境乳酸产生增加也会进一步限制肿瘤中淋巴细胞的浸润、功能和增殖。
肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境基质细胞重要成分之一，根据极化状态不同，主要可分为M1和M2 2个亚群，其中M1型巨噬细胞由Th1细胞因子激活，可以释放促炎细胞因子发挥抗肿瘤作用，M2型巨噬细胞由Th2细胞因子激活，通过释放细胞因子、蛋白酶和生长因子发挥促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移作用。此外，肿瘤相关巨噬细胞还能影响负责吉西他滨代谢的胞苷脱氨酶活性，从而对该药产生耐药性。
大量的研究结果证实：胰腺肿瘤微环境中效应T细胞浸润较少，尤其是在癌旁组织中，具有极强的免疫逃避，使其成为“最冷的”肿瘤。这与其他“温”和“热”实体瘤形成鲜明对比。在其他实体瘤中，效应T细胞浸润明显，ICIs通过激活效应T细胞发挥显著抗肿瘤作用；但ICIs在胰腺癌中的疗效却不理想。除了免疫逃避之外，胰腺癌细胞还能激活癌症相关成纤维细胞，通过胶原沉积和细胞外基质重排促进纤维增生反应，纤维结缔组织成分占胰腺癌组织和癌旁组织50%~80%，从而形成物理屏障和生化边界，减少化疗药物暴露，并限制抗肿瘤免疫细胞浸润，而且该屏障功能同时存在于胰腺癌原发灶和转移灶中。因此，笔者认为：多种相互关联且复杂的机制导致胰腺癌肿瘤微环境免疫逃避的特性，也是目前化疗、免疫治疗效果欠佳的重要原因。
二、胰腺癌的免疫治疗
肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。与手术、化疗、放疗和靶向治疗不同，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体免疫系统。常用的免疫治疗包括免疫调节剂（ICIs、免疫刺激激动剂、细胞因子、相关佐剂等），肿瘤疫苗，溶瘤病毒，过继细胞疗法等，每种制剂都有独特的作用机制。
（一）ICIs
T细胞检查点PD-1和PD-L1的抑制剂可促进T细胞抗肿瘤功能，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂可增强幼稚T细胞的启动，是目前大量肿瘤ICIs治疗的重要手段。但单纯ICIs在胰腺癌治疗中的疗效并不理想，PD-1、PD-L1、CTLA-4单药和PD-L1+CTLA-4双药联合，其客观缓解率（objective response rate，ORR）仅为0%~3%，中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS）分别为1.5个月和3.1个月。
ICIs和化疗、放疗相结合的模式有望获得更好的生存受益。Padrón等的Ⅱ期临床试验结果显示：纳武利尤单克隆抗体联合化疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）在转移性胰腺癌一线治疗中可获得较好疗效，ORR为50%，PFS和OS分别为6.4个月和16.7个月。
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胰腺癌免疫治疗临床研究进展
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