摘要：背景：局部晚期宫颈癌采用放化疗（标准治疗）治疗，但许多患者仍会复发并死于转移性疾病。我们研究了放化疗联合或不联合诱导化疗，以确定诱导化疗是否能同时改善无进展生存期和总生存期。

诱导化疗后进行标准放化疗与单纯标准放化疗治疗局部晚期宫颈癌患者的比较（GCIG INTERLACE）：一项国际、多中心、随机 3 期试验

背景： 局部晚期宫颈癌采用放化疗（标准治疗）治疗，但许多患者仍会复发并死于转移性疾病。我们研究了放化疗联合或不联合诱导化疗，以确定诱导化疗是否能同时改善无进展生存期和总生存期。

方法： INTERLACE 试验是一项多中心、随机 3 期试验，在巴西、印度、意大利、墨西哥和英国的 32 家医疗中心进行。患有局部晚期宫颈癌（FIGO 2008 IB1 期疾病且伴有淋巴结转移，或 IB2、IIA、IIB、IIIB 或 IVA 期疾病）的成年人（年龄≥18 岁）通过中央电子系统最小化随机分配（1:1）接受标准顺铂为基础的放化疗（每周一次静脉注射顺铂 40 mg/m 2共 5 周，同时 45.0-50.4 Gy 外束放射治疗，分 20-28 次进行，加上近距离放射治疗，以达到最低总 2 Gy 当量剂量 78-86 Gy）或诱导化疗（每周一次静脉注射卡铂受试者工作曲线下面积 2 和紫杉醇 80 mg/m 2共 6 周），随后接受标准顺铂为基础的放化疗。分层因素包括招募地点、分期、淋巴结状态、三维适形放射治疗或调强放射治疗、年龄、肿瘤大小和组织学（鳞状 vs 非鳞状）。主要终点是意向治疗人群的无进展生存期和总生存期。本试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为NCT01566240和 EUDRACT，编号为 2011-001300-35。

结果： 2012 年 11 月 8 日至 2022 年 11 月 17 日期间，我们招募了 500 名符合条件的患者，并随机分配到单纯放化疗组（n=250）或诱导化疗加放化疗组。500 名患者中，354 名（70%）患有 IIB 期疾病，56 名（11%）患有 IIIB 期疾病。215 名（43%）患者的盆腔淋巴结阳性。接受诱导化疗的 230 名（92%）患者至少接受了 5 个周期的化疗。诱导化疗和放化疗之间的中位间隔为 7 天。诱导化疗加放化疗组有 212 名（85%）参与者接受了 4 个或更多周期的顺铂治疗，单纯放化疗组有 224 名（90%）参与者接受了 4 个或更多周期的顺铂治疗。462 名（92%）参与者接受了外照射放射治疗和近距离放射治疗，中位总治疗时间为 45 天。经过中位随访期 67 个月后，诱导化疗加放化疗组 5 年无进展生存率为 72%，单纯放化疗组 5 年无进展生存率为 64%，风险比 (HR) 为 0.65（95% CI 0.46-0.91，p=0.013）。诱导化疗加放化疗组 5 年总生存率为 80%，单纯放化疗组 5 年总生存率为 72%，HR 为 0.60（95% CI 0.40-0.91，p=0.015）。诱导化疗加放化疗组 250 名患者中 147 名（59%）报告了 3 级或以上不良事件，单纯放化疗组 250 名患者中 120 名（48%）报告了 3 级或以上不良事件。

解读： 短程诱导化疗后进行放化疗可显著提高局部晚期宫颈癌患者的生存率。

本研究的附加价值

INTERLACE 的结果显示，在标准放化疗之前立即进行 6 周卡铂和紫杉醇短期化疗，可显著改善局部晚期宫颈癌患者的无进展生存期和总生存期，且具有临床意义和统计学意义。这些药物价格低廉且随处可见，因此所有医疗机构都可轻松采用这种方法。这是第一项随机 3 期研究，表明在局部晚期宫颈癌患者中，在放化疗之前添加诱导化疗可带来显著的生存优势。尽管放化疗对约 75% 的患者（INTERLACE 中为 80%）具有治愈性，但将这一比例提高 7-10%（3-5 年）代表着具有临床意义的改善，而且成本相对较低。

所有现有证据的含义

根据 INTERLACE 方案进行的诱导化疗应被纳入临床指南，作为改善局部晚期宫颈癌患者预后的一种选择。这种方法可以纳入未来免疫疗法或其他靶向药物一线临床试验的设计中。本文介绍的研究结果也驳斥了放疗或放化疗前进行化疗不利于预后的观点。

介绍

2022 年，全球有 66 万例新发宫颈癌病例，35 万例死亡病例。尽管由于成功实施了筛查和 HPV 疫苗接种计划，高收入国家的发病率有所下降，但宫颈癌仍然是 23 个国家中最常见的癌症类型，也是 36 个低收入国家中癌症死亡的主要原因。即使在高收入国家也存在健康不平等，例如，美国最贫困地区的宫颈癌死亡率是最不贫困地区的 2 倍。患者通常表现为局部晚期疾病，近 25 年来，放化疗一直是该类疾病的标准治疗方法。高质量放射治疗推动了局部控制的改善，但仍高达 30% 的患者会在 5 年内复发并死亡。在国际 3 期 OUTBACK 试验中，放化疗后的辅助卡铂和紫杉醇化疗并未改善无进展生存期或总生存期。

在确定性放疗或放化疗之前进行短期诱导化疗的目的是减小肿瘤体积和微转移性疾病。在一项对 18 项试验的荟萃分析中，基于较短的铂类化疗周期（≤14 天）和增加顺铂剂量密度（>25 mg/m 2每周）的新辅助化疗提高了总体生存率，但这些试验的设计和结果存在很大的异质性。一项单组多中心 2 期试验旨在研究放化疗前的新辅助短期每周卡铂和紫杉醇治疗（CXII 研究），结果显示肿瘤反应率很高。10 CXII 的结果促成了 INTERLACE 试验，这是一项多中心国际随机试验，旨在评估在放化疗前添加相同的短期诱导化疗（诱导化疗）是否比单独放化疗更有效。

讨论

在放化疗前立即给予每周一次的短程诱导剂量密集卡铂和紫杉醇，使无进展生存率提高了 11 个百分点，5 年总生存率提高了 10 个百分点，这具有临床意义和统计学意义。这是自二十多年前同时使用顺铂以来，首次发表的局部晚期宫颈癌患者总体生存率显著改善的研究。正如预期的那样，血液学毒性（主要是中性粒细胞减少症）在诱导化疗和放化疗中更常见，尤其是在放化疗期间。根据标准临床实践，允许使用粒细胞集落刺激因子 (GCSF)，但我们没有关于其使用频率的记录。建议在整个治疗过程中仔细监测血细胞计数，并尽早使用 GCSF 进行干预。重要的是，两组的感染率相似。尽管血液学毒性的增加减少了在放疗期间接受 5 个周期顺铂治疗的患者数量，但这是一个适度的差异，考虑到接受 4 个周期或更多周期的患者，差异甚至更小。在 Rose 及其同事的开创性研究中，17 % 的患者接受了 4 个周期或更少的顺铂治疗，并且没有关于这种情况下所需的顺铂最低周期数的明确数据。但是，如果减少顺铂对诱导化疗和放化疗组确实有影响，那么它将削弱诱导化疗提供的无进展生存期和总体生存期优势，并且其益处甚至会比我们报告的更大。

诱导化疗治疗期间低度血小板减少的发生率较低，且两组阴道症状或出血情况无差异。因此，我们认为阴道出血不是该治疗方法的禁忌症。

无进展生存期和总生存期分析表明所有亚组均受益于诱导化疗。然而，我们承认 FIGO 2008 IIIB 疾病和 IVA 疾病只占患者一小部分 (14%)，并且那些有主动脉旁淋巴结受累的患者被排除在外，因此一些最高风险患者未被纳入。然而，通过使用 FIGO 2018 分期对患者进行分类，49% 将属于 III 期或 IV 期。重要的是，FIGO 2008 IB1 期患者只有在有淋巴结受累时才有资格，并且总体上占招募患者的不到 10%。此外，诱导化疗加放化疗组 40% 的患者和放化疗组 43% 的患者患有 FIGO 2018 IIIC 1 期疾病。转化工作将寻求识别反应的生物标志物。

这可能代表真实的临床实践，并且组间的差异不太可能解释治疗前的任何显著进展率。

诱导化疗的影响取决于放化疗的成功实施。两组试验患者的放化疗依从性较高且相似。考虑 ITT 人群时，诱导化疗加放化疗组 98% 的患者和放化疗组 96% 的患者在试验期间或试验外接受了 EBRT。这 3% 的差异无法解释报告的 8% 的总生存率差异。虽然试验之间的比较很困难，但单纯放化疗组的 5 年无进展生存率和总生存率（分别为 64% 和 72%）与其他主要局部晚期宫颈癌研究报告的结果相似，例如 OUTBACK（62% 和 71%）8和最近的 EMBRACE-I（68% 和 74%）6和 RetroEMBRACE（总生存率 65%）。11在将 INTERLACE 与 EMBRACE-I 进行比较时，必须承认 EMBRACE 队列的 FIGO 分期范围更广，其中 IB 期占 18%（而INTERLACE 为 9%），III 期或 IV 期占 25%（而INTERLACE 为 14%）。基于这些出版物，已经制定了新的剂量目标，从而改善了局部控制。

长期以来，人们担心在局部晚期宫颈癌中使用诱导化疗会延迟进行确定性放化疗，而历史数据表明这会对结果产生不利影响。本文提出的结果应能消除使用这种特定的每周铂类密集方案时的这些担忧，尤其是因为它们符合首次对局部晚期宫颈癌新辅助化疗的系统评价以及随后的更新评价的结果。最近的进一步试验也显示新辅助化疗可提高肿瘤反应率和总体生存率，但其他使用 3 周化疗周期的研究仍未报告改善。两项值得注意的大型 3 期试验比较了手术前的新辅助化疗和单独放化疗，也表明新辅助化疗没有总体生存获益，并且对无进展生存率有不利影响。之前的许多新辅助化疗研究都未能控制化疗完成与确定性放疗、化放疗或手术之间的间隔，间隔从 15 天19到 6 周不等。此期间细胞加速再生可能是新辅助化疗无益的原因。INTERLACE的设计考虑了这一因素，78 %的患者从完成诱导化疗到开始化放疗的间隔为 7 天或更短，93% 的患者为 14 天或更短。在开始化放疗的间隔为 7 天或更短或 14 天或更短（均为 26%）的患者中，复发率或死亡率没有差异。严格的时间框架仍然很重要，高剂量化疗计划和诱导化疗与开始化放疗之间的短间隔相结合，限制了确定性化放疗之前细胞再生的可能性。因此，至关重要的是，这种治疗不应被用来弥补放射治疗途径的延迟。在等待放射治疗时间较长的中心，应在确认放射治疗日期后安排诱导化疗，以便化放疗和诱导化疗之间没有间隙。这依赖于有效的多学科工作，但我们承认，在某些情况下，这可能会带来挑战。同样值得注意的是，INTERLACE 中 20% 的患者按照协议在中等收入国家墨西哥接受了治疗，这表明该策略在全球范围内可能是可行的，但在推广时需要谨慎。

当应用的放射剂量增加或总放射治疗时间少于 56 天时，肿瘤控制概率更高。在 INTERLACE 中，两组的中位总放射治疗时间为 45 天，单纯放化疗组 97% 的患者和诱导化疗加放化疗组 96% 的患者在 56 天内完成放疗。

单纯放化疗组仅发生远处复发的几率更高（12% vs诱导放化疗加放化疗组 7%），表明诱导化疗加放化疗在控制远处微转移性疾病方面更有效。根据 FIGO 2018，49% 的 INTERLACE 患者群体为 III 期或 IV 期，预计约 30% 的患者将死于转移性疾病，这凸显了引入额外治疗的重要性。诱导化疗加放化疗组仅有一名患者，单纯放化疗组仅有三名患者出现单独的主动脉旁淋巴结复发，表明大多数远处复发无法挽救。

INTERLACE 试验耗时 10 年招募，与其他一些大型局部晚期宫颈癌试验相似。这在一定程度上是由于严格的放射治疗质量保证要求，以及医生和患者相关因素，例如担心延迟确定性治疗和脱发。这种较长的招募时间不太可能解释所见的生存差异。在过去十年中，IMRT 和 IGABT 被采用为标准治疗方法，但在 INTERLACE 试验中，两组中只有 40% 接受了 IMRT 治疗，30% 接受了 IGABT 治疗。然而，两个治疗组所应用的技术和剂量是均衡的。此外，单独放化疗组的生存率和盆腔控制率与 RetroEmbrace 报告的相似，其中使用了 3DCRT 和 MR 引导的近距离放射治疗。11此外，IMRT 的主要好处是降低毒性并允许淋巴结增强，但没有明确的证据表明 IMRT 本身可以提高总体生存率。值得注意的是，在 EMBRACE-I 6中，只有 21% 的患者剂量从标准 A 点计划增加，因此许多接受近距离放射治疗的患者在接受 A 点治疗时，HRCTV 会受到更高的剂量。此外，如果剂量是在 A 点接受的，EMBRACE-I 6中 41% 的患者在接受 HRCTV 治疗时会受到更高的剂量。对于接受 IGABT 治疗的患者，90% HRCTV 的总剂量（2 Gy 当量剂量）为 87 Gy，这符合当前 EMBRACE 指南。

主动脉旁淋巴结受累和阴道下部受累的患者被排除在 INTERLACE 之外，因为在试验设计时，尚不确定放化疗是否代表治愈性治疗。然而，一项针对接受 INTERLACE 方案诱导化疗和扩大范围放化疗治疗的主动脉旁淋巴结阳性患者的单中心回顾性研究证实了 3 年总生存率和无进展生存率（83% 和 78%）。因此，我们预计这些患者也将受益于诱导化疗和放化疗。

检查点抑制剂已在局部晚期宫颈癌中进行了评估，结果好坏参半。在放化疗的同时和之后给予 Durvalumab 并不能改善无进展生存期。然而，在放化疗的同时和之后给予 pembrolizumab 确实改善了无进展生存期 (HR 0.70, p=0.0020)。FIGO 2014 III-IVA 期疾病患者的无进展生存期 HR 估计值为 0.59 (95% CI 0.43–0.82)，而淋巴结阳性 IB2-IIB 期疾病患者的无进展生存期 HR 为 0.91 (95% CI 0.63–1.31)。基于此，美国食品药品监督管理局已将 pembrolizumab 的批准限制为仅限 III 期疾病或 IVA 疾病患者。在无进展生存期分析时，总体生存期数据尚不成熟。按照方案规定的第二次中期分析，作者现已报告使用派姆单抗后总体生存率显著提高（HR 死亡 0.67；95% CI 0.50–0.90，p=0.0004）。本文提供的支持免疫疗法的数据以及诱导化疗的积极结果支持进一步研究局部晚期宫颈癌患者的联合疗法的必要性。

各个国家/地区的指南对新辅助治疗的建议各不相同，且没有明确的指导何时使用。在全球范围内，37% 的确诊为宫颈癌的患者患有局部晚期疾病，这意味着许多患者可以从放化疗前给予两种价格合理、有效且易于获得的药物中受益。

总之，这种短期诱导化疗方案，随后在 7 天内进行放化疗，可提高局部晚期宫颈癌患者的生存率。现在应将其视为一种标准治疗方法，并纳入未来试验的设计中，以探索结合新药物治疗局部晚期宫颈癌。

Induction chemotherapy followed by standard chemoradiotherapy versus standard chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer (GCIG INTERLACE): an international, multicentre, randomised phase 3 trial - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

来源：可靠儒雅小学生一点号