摘要：放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）主要由靶向定位元件（抗体或小分子）、连接臂、螯合物和放射性同位素四个部分构成。通过更换核素部分，比如连接氟[18F]、镓[68Ga]等构成诊断产品，连接镥[177Lu]、锕[
放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）主要由靶向定位元件（抗体或小分子）、连接臂、螯合物和放射性同位素四个部分构成。通过更换核素部分，比如连接氟[18F]、镓[68Ga]等构成诊断产品，连接镥[177Lu]、锕[225Ac]构成治疗产品，RDC可以同时作为诊断和治疗工具，因此，RDC是临床实操中唯一能够实现诊疗一体化的药物。
全球已上市和在研RDC药物分析
1.全球已上市和在研RDC药物
（1）全球RDC上市产品
目前全球共有11个RDC药物上市，其中9个为诊断用RDC，2个为治疗用RDC。癌症的诊断和治疗是目前RDC药物的主要应用领域，靶点集中于PSMA和SSTR，分别应用于前列腺癌和神经内分泌肿瘤的诊断和治疗；诊断用RDC最常用的核素为镓[68Ga]，治疗用RDC目前上市产品的核素均为镥[177Lu]。诺华是全球RDC领域的主要竞争者。
2017年，诺华以39亿美元收购法国创新药企业上市公司Advanced Accelerator Applications（AAA，全球首个获批上市的RDC产品Netspot及首个获批的治疗用RDC产品Lutathera的原研厂商）。
2018年又收购生物制药公司Endocyte，获得包括177Lu-PSMA-617在内的多个RDC研发产品，2022年177Lu-PSMA-617获批上市，商品名Pluvicto。Lutathera和Pluvicto自上市以来市场表现强劲，2023年销售额分别达到6.05亿美元和9.8亿美元。
表1 全球已上市RDC产品情况
注：截至2024年12月，下同（点击查看大图）
来源：公开数据，药智咨询整理
图：全球部分已上市RDC产品销售额（单位：亿美元）
图片来源：企业年报，药智咨询整理
（2）全球RDC在研管线
目前全球范围内约有270余款RDC新药处于临床试验及申请上市阶段。整体来看，全球RDC新药处于早期研发阶段，处于临床I期的管线数量超过100条，占全部处于临床试验及申请上市阶段的RDC药物管线的41%。
进入临床后期的管线中，目前已递交上市申请的RDC新药共有2个，均为诊断类RDC药物，其中佛山瑞迪奥医药的用于淋巴结转移诊断和肺癌诊断的99mTc-3PRGD2是全球首个递交上市申请的Integrin αVβ3靶点RDC；进入临床III期的RDC药物共有12个，其中诊断类和治疗类RDC药物分别均有6个。
在核素方面，已有产品上市的177Lu和68Ga占比接近50%，其余重要核素包括89Zr、64Cu、99mTc、18F等。在靶点布局方面，针对PSMA (前列腺癌)、SSTR2 (神经内分泌瘤)、FAP (乳腺癌、胰腺癌、肺癌等)等靶点布局较多。在适应症布局方面，与前列腺癌诊断和治疗相关的RDC数量超过90个，占全部RDC在研新药的三分之一以上。177Lu、64Cu等治疗性核素在RDC在研管线中占比增加，显示治疗类RDC研发热度的上升。
表2 全球企业进入临床后期的RDC管线（部分）
注：截至2024年12月，下同（点击查看大图）
来源：药智数据，药智咨询整理
2.全球重点RDC药物分析
（1）Lutathera
镥[177Lu]氧奥曲肽注射液（商品名：Lutathera）是以生长抑素受体(SSTR)为靶点的一种肽受体放射性核素疗法。生长抑素(somatostatin SST)是一种广泛存在于人体各器官，对内分泌、外分泌、旁分泌及自分泌均起作用的调节肽，其生物学活性是由靶细胞膜上G蛋白偶联的生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR)介导。
SSTRs有5种亚型，其中SSTR2在多种实体瘤中呈高表达，一项对20种肿瘤中SSTR2表达情况的研究表明，有13种肿瘤IHC阳性率都超过50%，其中最高的是神经内分泌肿瘤和甲状腺癌，使得SSTR2成为诊断和治疗前列腺癌的潜在靶点。
Lutathera的肽分子DOTA-TATE通过螯合剂与Lu-177结合，构建成新型复合药物，在被注射到人体后，Lutathera借助受体-配体的靶向识别作用，捕捉到肿瘤细胞，进而将放射性核素导入肿瘤组织，Lu-177通过释放高能量的β射线，最终杀灭肿瘤细胞。
2018年1月，FDA批准Lutathera上市，用于治疗成人生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），是全球首款上市PRC（多肽偶联核素药物），也是第一款治疗用途RDC（核素偶联药物）。该批准基于关键的NETTER-1试验，该试验证明了Lutathera相比于普通奥曲肽，疾病进展风险下降了79%。
两组客观有效率（肿瘤缩小超过30%的概率）分别是13%和4%，提高了3倍。两组的总生存期，也有显著的差异，新药组死亡风险下降了48%。在另外一项入组了1214名生长抑素受体阳性的肿瘤患者的临床试验中，Lutathera在360名胃肠胰腺神经内分泌肿瘤患者组成的组织里，肿瘤明显缩小的概率达到了16%，其中3例患者肿瘤完全消失。Lutathera在上市第一年销售额就达到了1.67亿美元，2023年销售额已增长至6.05亿美元。
（2）Pluvicto
镥[177Lu]特昔维匹肽（商品名：Pluvicto）是以前列腺特异性膜抗原(Prostate-specific membrane antigen，PSMA)为靶点的一种肽受体放射性核素疗法。PSMA是一种表达在细胞膜上的跨膜糖蛋白，相比于正常前列腺组织和身体的其他部位，PSMA在前列腺癌中呈现出特异性高表达模式，并且其表达水平与前列腺癌的侵袭性高度相关，使其成为了前列腺癌的经典分子靶标。
Pluvicto是FDA批准的首个针对去势抵抗性前列腺癌患者的靶向放射性配体疗法，其批准基于一项关键性3期临床试验VISION研究的积极结果。该研究显示，与标准治疗相比，Pluvicto将患者的死亡风险降低38%，并显著降低放射学疾病进展或死亡的风险。
此外，Pluvicto在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的3期PSMAfore临床研究也达到了影像学无进展生存（rPFS）的主要终点。与换用另一个雄激素受体通路抑制剂（ARPI）相比，Pluvicto®降低了59%的影像学进展风险，并延长了影像学无进展生存期超过两倍以上。
Pluvicto®的销售额自获批以来快速增长，2022年销售额2.71亿美元，2023年销售额同比增长到9.8亿美元。2024年11月13日，Pluvicto®的上市申请获CDE受理，此前该药已被纳入优先审评，适用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC)、已接受雄激素受体通路抑制和紫杉类化疗的成年患者。
中国RDC管线分析
1.中国在研RDC药物分析
目前我国尚无批准上市的RDC药物，在进入临床试验阶段的RDC药物中，诊断用和治疗用药物的分别有19个和17个，表明诊断用RDC的研发相对治疗用RDC进展较快。
而在不同的临床阶段中，进入临床III期的RDC管线诊断用和治疗用药物的数量分别有5个和2个，进入临床II期的RDC管线诊断用和治疗用药物的数量分别有4个和5个，进入临床I期的RDC管线诊断用和治疗用药物的数量分别都有9个，表明国内治疗用RDC的研发速度加快。预计未来国内诊断用和治疗用RDC的研发速度将同步增长，未来趋势将是RDC的诊疗一体化。
图：国内RDC新药研发阶段
图片来源：药智数据，药智咨询整理
图：国内RDC新药研发阶段
图片来源：药智数据，药智咨询整理
目前国内在研的30余条RDC管线中，已向NMPA提交上市申请的有2个，进入临床III期研究的有7个。在研RDC管线中，靶向PSMA的管线数量最多，SSTR2、Integrin αVβ3、FAP也有较多布局；常用的核素包括177Lu、68Ga、89Zr、64Cu、99mTc、18F等；全部管线中有接近三分之一的适应症为前列腺癌，其他布局较多的适应症包括神经内分泌肿瘤、乳腺癌、肾透明细胞癌等。
东诚药业和远大医药是国内RDC研发领域的领跑者，拥有多个进入临床研究阶段的RDC产品，其他国内企业如瑞迪奥医药、恒瑞医药、诺宇医药、智核生物等也在积极布局RDC赛道。预计未来几年，RDC药物将逐渐获批上市，为疾病的诊疗带来更多的有效解决方案。
图：国内RDC新药核素种类
图片来源：药智数据，药智咨询整理
图：国内RDC新药靶点布局
图片来源：药智数据，药智咨询整理
图：国内RDC新药适应症布局
图片来源：药智数据，药智咨询整理
2.中国重点RDC企业分析
（1）远大医药
远大医药前身为创办于1939年的武汉制药厂，2003年被远大集团收购后更名远大医药，其核药产业布局始于2018年对澳大利亚一家全球性生命科学公司Sirtex Medical Pty Ltd.收购。
通过本次收购，远大医药获得一个治疗晚期肝癌的介入式核放射治疗产品-SIR-Spheres 钇[90Y]树脂微球产品，同时获得了一个核放射科学治疗性产品研发和市场化销售的国际性平台。SIR-Spheres钇[90Y]微球注射液已于2022年2月获得国家药监局的上市许可，批准用于经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移患者的治疗。
2021年11月1日，远大医药与澳大利亚上市公司Telix Pharmaceuticals签订授权协议，累计将支付预付款及里程碑款项最多2.25亿美元，获得多款用于治疗前列腺癌、透明细胞肾细胞癌及胶质母细胞瘤的创新型RDC产品（TLX591、TLX 250、TLX101）在大中华地区的独家商业化推广权益及生产权益。
2021年11月，远大医药与ITM Isotope Technologies 达成产品战略合作，获得3款全球创新RDC在大中华区的独家开发、生产及商业化权益，包括：①用于诊断胃肠胰腺神经内分泌瘤的TOCscan；②用于治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤的ITM-11；③用于治疗恶性肿瘤骨转移的ITM-41。
通过对国际优质核药研发公司的并购和战略合作，目前远大医药在核药管线拥有14款创新药，包括有9款在研RDC，其中4款RDC产品在国内进入临床阶段，3款处于临床III期。
图 远大医药核药管线
图片来源：远大医药官网
（2）东诚药业
东诚药业从2014年开始布局核医药行业，先后并购了成都云克药业、上海益泰医药、GMS（中国），初步建立核素供应平台、药物孵化平台、转化服务平台、生产配送平台、诊疗营销平台五大平台。
目前东诚药业已有5款核药产品上市，均为诊断类核药产品，2023年总收入超过10亿元人民币。核药领域在研管线共有11个，其中RDC药物管线有7个，氟[18F]思睿肽注射液和氟[18F]阿法肽注射液已在国内进入临床III期。
图 东诚药业核药管线
图片来源：东诚药业2023年年报
RDC药物的发展趋势
（1）RDC适应症扩展以及新靶点的开发
RDC药物正在初步扩大适应症范围，目前全球已上市的RDC适应症包括前列腺癌和神经内分泌肿瘤，在研的RDC适应症在其他疾病领域也开始有新的布局，如乳腺癌、胰腺癌、肺癌等适应症均有超过10个RDC管线进入临床。
靶点的同质化是目前RDC药物发展将要面对的挑战。目前全球已上市的RDC药物均以PSMA和SSTR2为靶点。国内外处于临床阶段的RDC药物靶点集中度较高，研究最多的靶点仍然是PSMA，其全球和国内在研RDC药物管线数量均高于排名二、三位的靶点管线数量的总和。
为避免在拥挤靶点的激烈竞争，国内已有企业在如FAP、HER2、Integrin αVβ3等靶点广泛布局，如蓝纳成的177Lu-LNC1004注射液已进入临床I期。另一方面，对靶点更高的结合力、协同性的双靶点RDC也成为RDC药物的新发展方向，目前国内已有Integrin αVβ3与FAP和CD19靶点组合的双靶点RDC进入临床研究阶段。
（2）诊疗一体化RDC研发加速
RDC是在临床实践中唯一能实现诊疗一体化的药物。统计显示，国内进入临床的RDC管线以诊断类为主，而临床前RDC管线中诊断用和治疗用RDC的数量基本持平，显示在癌症等慢性病的发病率上升和放射性药物的临床创新和应用等因素的推动下，诊疗一体化RDC研发的加速。
（3）RDC监管体系的成熟
包括RDC在内的放射性药品由于成药原料具有放射性，因此不论是生产、研发还是经营过程中都有其特殊性，在中国受到高度监管，各方面规定的复杂与严格程度远高于普通药品。
根据《放射性药品管理办法》，放射性药物需要同时获得药品监督管理部门审核以及征求国防科技工业主管部门意见后获得批准文号、上市许可，并经国防科技工业主管部门审查同意，药品监督管理部门审核批准获得《放射性药品生产企业许可证》以及《放射性药品经营企业许可证》。
近年来药监局及CDE多次发布政策推动核创新药研发，包括《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》等，旨在推动技术研发和产业发展，并将放射性药物纳入医保。
2023年4月NMPA发布《关于改革完善放射性药品审评审批管理体系的意见》，鼓励以临床价值为导向的放射性药品创新，在审批上面对于包括RDC在内的放射性药品有一定扶持。
小结
综上所述，Lutathera和Pluvicto两款治疗类RDC上市后市场表现突出，证明了RDC药物在癌症治疗领域的广阔前景，推动全球RDC研发热潮。
全球RDC领域领先企业如诺华已广泛布局新靶点、新适应症，进一步扩展RDC的应用领域；国内RDC领域领先企业积极布局新靶点、新适应症、双靶点RDC、诊疗一体化RDC等新领域，推动国内治疗用RDC的研发速度加快，远大医药、东诚药业等具有多个进入临床研究后期产品的企业有望成为未来国内RDC市场的主要竞争者；监管体系的成熟和政策的扶持也为国内RDC未来的商业化带来新的机遇。
预计未来随着RDC产品的持续上市，患者将会获得更多全新的治疗选择。
参考文献：
[1] Wang A, Yuan Y, Chu H, Gao Y, Jin Z, Jia Q, Zhu B. Somatostatin Receptor 2: A Potential Predictive Biomarker for Immune Checkpoint Inhibitor Treatment. Pathol Oncol Res. 2022 Feb 21;28:1610196. doi: 10.3389/pore.2022.1610196. PMID: 35264912; PMCID: PMC8898825.
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[3] Sartor, O., … VISION Investigators (2021). Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. The New England journal of medicine, 385(12), 1091–1103. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107322
[4] Morris, M. J., … PSMAfore Investigators (2024). 177Lu-PSMA-617 versus a change of androgen receptor pathway inhibitor therapy for taxane-naive patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore): a phase 3, randomised, controlled trial. Lancet (London, England), 404(10459), 1227–1239. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01653-2
[5] 刘丹, 李修齐, 刘书鹏, 吴晓霏, 余孟洋, 王洪允. 放射性核素偶联药物：中国15年研发进程及最新政策支持[J]. 协和医学杂志. DOI: 10.12290/xhyxzz.2024-0577
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