摘要：近日，我校交叉科学研究院刘三宏教授带领研究团队联合多个研究团队在《细胞死亡与疾病》(Cell Death and Disease)上发表了题为“Weiffit B68 induces tumor cell senescence and promotes the d

近日，我校交叉科学研究院刘三宏教授带领研究团队联合多个研究团队在《细胞死亡与疾病》(Cell Death and Disease)上发表了题为“Weiffit B68 induces tumor cell senescence and promotes the degradation of PD-L1 by targeting BMI1 and CSN5 to improve anti-tumor immunity”的论文。

该论文对小檗碱衍生物B68在抗肿瘤免疫中的双靶向机制进行了研究，并由我校作为第一单位，研究成果的通讯作者为科学研究院教授刘三宏。

小檗碱是一种来源于传统中医治疗胆道紊乱、糖尿病和口腔溃疡等疾病的多酚类植物生物碱。

小檗碱具有抗氧化、抗感染、抗炎和抗肿瘤等生物活性，但其毒性较大。

为降低毒性，许多天然药物在经过优化和改进后形成衍生物，成为药物筛选平台的良好原料。

2019年，刘三宏教授的小组合成了小檗碱衍生物B68，这一新型化合物对结肠癌细胞表现出良好的选择性细胞毒性。

为了揭示B68的作用机制，该团队开展了一系列实验，发现B68能够诱导肿瘤细胞出现类似衰老细胞的表型，但在正常细胞中未观察到类似效应，显示出良好的选择性。

与此同时，通过转录组分析揭示了B68影响的信号通路，其中一个重要的通路是BMI1通路。

BMI1是癌症相关基因，可以阻止衰老细胞分化，并维持癌症干细胞特性。

进一步实验证实了B68通过直接结合BMI1并引起其降解来发挥作用。

尽管BMI1降低了肿瘤细胞的衰老，但同时也促进了肿瘤细胞中的PD-L1偶联体增加，从而增强了肿瘤特异性免疫耐受性。

PD-L1是一种分子，可以抑制免疫反应，防止免疫系统攻击正常细胞，但在肿瘤微环境中，PD-L1会抑制CD8 + T细胞活化，增强肿瘤特异性免疫耐受性。

为了解决这一问题，该团队又发现B68可以通过靶向CSN5来促进PD-L1的降解，从而解除免疫抑制。

通过对不同亚型小鼠的实验观察到，B68显著改善了CD8 + T细胞的活化水平，并通过调节Th1/Th2平衡增强了抗肿瘤免疫。

这项研究揭示了B68通过双靶向BMI1和CSN5的机制，从而改善了抗肿瘤免疫，为未来小分子药物的开发提供了重要基础。

刘三宏教授的小组一直致力于寻找和探索天然药物成分，以开发出更安全有效的治疗方法。

小檗碱是一种常用于传统中医治疗的植物成分，经过多年研究，其抗肿瘤活性逐渐被发现并被重视。

刘三宏教授的小组早在2013年就开始对小檗碱进行研究，发现其在体外诱导癌细胞凋亡时非常有效。

然而，由于小檗碱的毒性较大，为了提高治疗效果并降低副作用，该团队决定对小檀碱进行衍生化处理。

这一探索为衍生的小檗碱药物B68的开发铺平了道路。

随后，这个研究团队开始对B68进行详细研究，并系统地分析其抗癌机制。

该研究涉及了多个方面，包括基因组、转录组和蛋白组等技术手段，以揭示B68对癌细胞的多重影响。

在小鼠结直肠癌模型中，本研究还考察了B68对免疫微环境的调控作用，发现其可以增强抗肿瘤免疫反应。

值得注意的是，这一新发现将小分子药物与肿瘤免疫治疗相结合，拓宽了小分子药物在这一领域的应用范围。

刘三宏教授表示，这一发现不仅开创了小分子药物在肿瘤免疫治疗领域的新方向，也为未来新型抗肿瘤药物的研发提供了新的思路和可能性。

巴马基木是一种传统草药，历史悠久而广泛用于多种疾病的治疗，对其自然疗效有着深厚的信任。

这一发现中，该团队探索了将巴马基木与B68结合使用的潜力，因为巴马基木已知它能够刺激机体产生自身衰老细胞，同时又是一种较低毒性的天然产品。

在此背景下，这项研究显示，如果诱导衰老细胞与CTLA4抗体一起使用，则比单独使用CTLA4或刺激衰老细胞更具协同性。

这一发现突出了诱导衰老细胞在巴马基木促进抗肿瘤免疫中的重要性，为巴马基木作为衰老刺激物提供了一定的合理性，只需在进一步预临床实验中验证即可。

此外，诱导的衰老细胞还可能用作癌症疫苗，并促进免疫反应，从而导致小鼠结直肠癌不会形成，从而提高健康状况和生存率。

这项研究还深入探讨了B68对T细胞浸润的重要性，证实了这一点，并为这一重要发现提供了一定程度上的科学依据。

这项研究具有重大意义，因为它不仅揭示了我国传统药物巴马基木在促进健康方面的新价值，而且还为抗癌策略提供了一种新方法，即将诱导的衰老细胞作为癌症疫苗，提高了现有疗法的有效性和安全性。

来源：小朵说科学