摘要：神经髓鞘在出生后早期生长迅速，一旦形成，髓鞘具有稳定的结构，并且缓慢变化。周围神经损伤可导致中枢神经系统与周围器官之间的通讯中断。尽管周围神经具有重要的再生能力，但再生的髓鞘可能比发育过程中产生的髓鞘薄得多。周围神经损伤后人类感觉运动功能恢复有限是由于髓鞘的减

撰文：朱慧，穆黎，徐茜，薛成斌，王鸿奎，王志平

神经髓鞘在出生后早期生长迅速，一旦形成，髓鞘具有稳定的结构，并且缓慢变化。周围神经损伤可导致中枢神经系统与周围器官之间的通讯中断。尽管周围神经具有重要的再生能力，但再生的髓鞘可能比发育过程中产生的髓鞘薄得多。周围神经损伤后人类感觉运动功能恢复有限是由于髓鞘的减少导致。既往研究报道了多种周围神经损伤模型中的转录变化，亟待进一步研究周围神经损伤后的脱髓鞘和再髓鞘化过程，以阐明周围神经损伤后的分子机制。

表观遗传调控和染色质重塑酶已被证明在多个调控水平上与周围神经损伤后的许旺细胞发育、维持和可塑性有关。许旺细胞中的表观遗传调控促进了其去分化和再分化过程，从而支持周围神经再生过程中的各个阶段。Polycomb抑制复合物2（PRC2）是一种表观遗传抑制因子，可通过EZH2亚基催化赖氨酸27（H3K27me）位点的组蛋白3甲基化，随后在基因沉默和染色质凝聚中发挥作用。PRC2的活性可改善脱髓鞘疾病中脑组织的再生。作为PRC2亚基之一，EZH2在周围神经脱髓鞘和再髓鞘化过程中可能发挥重要的功能，因此，有必要确定EZH2在许旺细胞髓鞘形成和再髓鞘化中的潜在功能。

最近，中国南通大学附属医院薛成斌团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“EZH2-dependent myelination following sciatic nerve injury”的研究。该研究通过综合分析坐骨神经损伤模型挤压伤和横断伤模型中脱髓鞘和髓鞘再形成过程中与髓鞘相关的mRNA表达变化，并采用许旺细胞中Ezh2条件性敲除小鼠及原位杂交确定周围神经损伤后Ezh2亚细胞定位验证，结果证实EZH2在周围神经损伤后的再髓鞘化过程中发挥重要作用。文章提出了一个坐骨神经损伤中脱髓鞘和髓鞘再生过程的分子相互作用框架。由于小鼠许旺细胞中Ezh2缺乏而导致其髓鞘形成和髓鞘再生不足，研究认为Ezh2是周围神经损伤后脱髓鞘和髓鞘再生过程中的关键调节因子。调节脱髓鞘和髓鞘再生过程中的EZH2依赖性，可作为周围神经损伤患者新治疗靶点。

薛成斌等比较2种坐骨神经损伤模型挤压伤和横断伤模型中脱髓鞘和髓鞘再形成过程中与髓鞘相关的mRNA表达变化，采用原位杂交确定周围神经损伤后EZH2的亚细胞定位。为研究EZH2的功能，实验通过在MPZ及Dhh启动子系的控制下将表达Cre重组酶的小鼠与携带Ezh2 floxed等位基因的小鼠杂交来精确删除许旺细胞中的EZH2。2种条件性Ezh2敲除小鼠（Ezh2fl/fl;Dhh-Cre和Ezh2fl/fl;MPZ-Cre）透射电镜结果显示，坐骨神经中有大量轴突保持无髓鞘状态，Ezh2对于正确启动许旺细胞髓鞘形成是必需的。为研究Ezh2在许旺细胞髓鞘再生中的必要性，研究构建了2种类型的成年Ezh2 cKO小鼠及其野生型同窝小鼠的坐骨神经夹伤模型。术后21d对坐骨神经损伤处进行了电镜组织学分析，结果显示，大多数轴突在神经损伤部位重新聚集，而Ezh2fl/fl;MPZ-Cre小鼠的有髓神经数量明显少于对照组。这些数据表明，Ezh2可能对于周围神经再生过程中髓鞘再生的改善至关重要。在许旺细胞中敲除Ezh2基因的代表性验证数据显示Ezh2fl/fl;Dhh-Cre小鼠坐骨神经髓鞘发育异常，并在坐骨神经夹伤后14d髓鞘再生迟缓（图1）。

图1 敲除许旺细胞中的EZH2导致小鼠坐骨神经髓鞘发育异常并抑制坐骨神经损伤后的髓鞘再生

总之，薛成斌等通过比较不同坐骨神经损伤模型中的脱髓鞘和髓鞘再生过程中分子互作过程，发现了与髓鞘相关疾病和神经损伤期间发生的表观遗传机制，证明了影响许旺细胞生长和髓鞘再生的EZH2依赖性表观遗传机制。损伤后神经髓鞘厚度的完全恢复可能受到EZH2的调控。这些发现具有未来临床应用的潜力，并为周围神经损伤的治疗提供了新的方法和基础，也为EZH2在脱髓鞘和髓鞘再生过程中的调节可能为周围神经损伤患者的治疗提供新的治疗靶点。

研究探索了EZH2在髓鞘形成中的作用。行为学证据、功能数据、EZH2下游靶点和更全面的证据有待未来进一步开展。Ezh2基因的大多数临床数据集中在各种癌症的临床研究中。需要进一步的研究来探索EZH2阳性细胞在多发性硬化中的致病潜力。未来应进一步研究Ezh2基因在许旺细胞或少突胶质细胞中的功能。另一个局限性是缺乏研究正常发育的许旺细胞通过诱导型Ezh2基因敲除（Plp-creERT2）小鼠模型敲除Ezh2的类似效果，以进一步探索Ezh2 基因在许旺细胞成熟、脱髓鞘、髓鞘再生和影响周围神经损伤后功能恢复的影响。

原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-23-02040

文章来源：Zhu H, Mu L, Xu X, Huang T, Wang Y, Xu S, Wang Y, Wang W, Wang Z, Wang H, Xue C (2025) EZH2-dependent myelination following sciatic nerve injury. Neural Regen Res 20(8):2382-2394.

来源：中国神经再生研究杂志