摘要：胃癌作为一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率一直居高不下，严重威胁着人类的生命健康。特别是HER2阳性晚期胃癌，由于其特定的生物学特性和恶性程度，给患者的治疗带来了极大的挑战。不同国家和地区在医疗技术、治疗理念以及医疗资源等方面存在的差异，进一步加剧了这一挑战
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基于DG01和DG06研究分析日韩与中国HER2阳性晚期胃癌患者的治疗现状与前景
胃癌作为一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率一直居高不下，严重威胁着人类的生命健康。特别是HER2阳性晚期胃癌，由于其特定的生物学特性和恶性程度，给患者的治疗带来了极大的挑战。不同国家和地区在医疗技术、治疗理念以及医疗资源等方面存在的差异，进一步加剧了这一挑战，使得晚期胃癌患者的治疗之路更加艰难。德曲妥珠单抗（T-DXd）作为一种新型抗体药物偶联物（ADC），以其独特的机制和显著的临床效果，在全球范围内引起了广泛的关注。T-DXd不仅为全球患者提供了新的治疗选择，更在打破不同国家差异、助力晚期胃癌患者延长生存期方面展现出了良好潜力。借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请北京大学国际医院梁军教授，围绕从DESTINY-Gastric01研究（DG01）[1]和DESTINY-Gastric06研究（DG06）[2]研究来分析T-DXd在日韩和中国HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效这一话题，分享真知灼见。DG01是一项针对HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的开放标签、多中心、随机、Ⅱ期临床研究，旨在评估T-DXd的疗效与安全性。研究共纳入了187例患者，其中T-DXd组日本患者占79.7%，韩国患者占20.3%。所有患者年龄均在20岁及以上，ECOG PS评分为0至1，且之前已接受过包括氟尿嘧啶类、铂类及曲妥珠单抗在内的至少两种治疗方案。这些患者以2:1的比例被随机分配至T-DXd治疗组（6.4mg/kg，每3周一次）或化疗组（紫杉醇或伊立替康）。研究结果显示，经独立评审委员会（IRC）评估，T-DXd治疗组的总缓解率（ORR）为51.3%，其中9%的患者实现了疾病的完全缓解（CR）。化疗组的ORR为14.3%，且没有患者达到CR。此外，T-DXd组的疾病控制率（DCR）达到了85.7%，这表明大多数患者在接受T-DXd治疗后，其疾病都能得到有效控制。在生存期方面，T-DXd治疗组的中位总生存期（mOS）和中位无进展生存期（mPFS）分别达到了12.5个月和5.6个月，均显著高于化疗组的8.4个月和3.5个月。这一结果标志着T-DXd成为首个且唯一能将HER2阳性胃癌患者的OS延长至超过一年的三线治疗药物。基于DG01研究结果，T-DXd已在多个国家和地区成功上市，并获得美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等国外权威指南的推荐，作为HER2阳性胃癌后线治疗的优选治疗方案，为HER2阳性胃癌患者提供了新的治疗希望。众所周知，中国是一个胃癌高发国家，据2022年数据显示[3]，全球新增胃癌病例96.84万例，而中国就占据了35.87万例，占比高达37%，位列国内新发癌症第五，且绝对人数全球第一。同年，全球胃癌死亡病例65.99万例，中国则达到26.04万例，占比约40%，位居国内癌症死亡原因第三，形势异常严峻。与此同时中国胃癌患者的5年生存率仅为35%左右[4]，与国际水平相比存在明显差距。这一现状背后蕴含着多重复杂因素，其中很重要的一个影响因素就是中国早期胃癌的早诊率低于10%，远低于日本等国家[5]，90%的患者在确诊时已处于疾病进展期，导致整体治疗效果不佳[6]。不仅如此，对于中国的胃癌患者而言，治疗还面临着多重复杂性和挑战。一方面，中国胃癌患者HER2阳性率相对较低，仅为12%～13%[7-8]，而国外研究显示约20%的胃癌患者存在HER2基因扩增或蛋白过表达[9]。这一差异可能与国内检测技术、解读标准以及取材的标准化程度相关。另一方面，中国HER2阳性晚期胃癌患者既往治疗情况更加多样化，耐药机制更加复杂。对曲妥珠单抗治疗初始有效的患者，长期使用后往往会出现继发性耐药现象。曲妥珠单抗继发耐药的原因主要包括三个方面。首先，HER2表达的丢失是一个关键因素。约有30%至60%的患者经过曲妥珠单抗治疗后会出现HER2表达丢失的现象[10]。其次，其他通路的激活也会导致耐药性的产生。这包括HER家族其他成员的聚合，从而激活HER信号以及其他非相关通路，包括其他RTK（MET扩增，FGFR扩增）等旁路激活。除此之外，HER2胞外结构域的改变也会影响药物与HER2表位的结合，从而抑制了抗HER2药物疗效。部分中国HER2阳性后线胃癌患者既往通过常规治疗或参加临床研究接受过新的抗HER2药物治疗，产生了耐药性，这种情况进一步增加了耐药通路的复杂性，使得患者的治疗选择更加有限。DG06研究应对中国HER2阳性晚期胃癌治疗复杂局面
为了深入探究T-DXd在中国HER2阳性晚期胃癌患者中的治疗效果，DG06研究应运而生。作为DG01研究在中国的桥接研究，DG06研究是一项开放标签、单臂、多中心的Ⅱ期临床研究，旨在评估T-DXd在既往接受过至少两种治疗方案（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的中国HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效和安全性。该研究的主要终点为ICR确认的ORR；次要终点包括研究者评估（INV）的ORR、ICR评估的PFS和缓解持续时间（DoR）、OS，以及安全性和耐受性。从患者基线特征上看，DG06研究入组患者既往中位治疗线数为2（2-6），91.8%的患者既往接受过曲妥珠单抗治疗，约30%的患者既往接受过新型抗HER2治疗[RC48（15.1%）、KN026（8.2%）、ARX788（4.1%）、吡咯替尼（2.7%）]，复杂的既往治疗情况贴近中国HER2阳性晚期胃癌的治疗现状。与DG01研究相比，DG06研究入组人群中ECOG PS=1分的患者比例较高（63.0% vs 50.4%），胃食管结合部腺癌患者比例较大（30.1% vs 13.6%），且肿瘤负荷更高（直径≥5cm肿瘤比例为60.3% vs 44.8%）。面对更有挑战的患者，T-DXd在DG06研究中展现出了良好的治疗潜力。2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）公布的DG06研究最终数据显示，经中心确认的73例HER2+（IHC 3+和2+/ISH+）胃癌患者中，在排除了4例因COVID-19死亡的病例后，敏感性分析的中位OS达到了12.4个月，这一数据与DG01研究的结果一致。在疗效评估方面，ICR确认的总的ORR为28.8%，1例患者达到CR。其中HER2 IHC 3+患者的ORR为32.1%，HER2 IHC 2+/ISH+患者的ORR为20.0%，同时，INV确认的ORR为37.0%。这代表着尽管本研究中入组的中国患者肿瘤负荷较大且处于后线治疗阶段，但T-DXd的疗效依旧显著，是符合中国患者治疗现状的后线治疗药物。在控制肿瘤进展方面，ICR确认的T-DXd组mPFS达5.7个月，DoR达到6.7个月。安全性方面，相较于既往研究，DG06研究未发现新的安全性信号。最常见的（≥20%）药物相关3级及以上不良事件主要为化疗常见的血液学相关不良反应。与COVID-19相关的不良事件发生率为25.3%。仅3例（3.2%）患者发生1-2级间质性肺病/肺炎（ILD），且研究中未发现T-DXd引发的致死性肺损伤，进一步证明了T-DXd在中国人群中是安全可控的。DG06研究结果表明T-DXd在中国HER2阳性晚期胃癌患者治疗中展现了具有临床意义的获益和具有前景的抗肿瘤活性。 基于DG系列的研究结果，T-DXd已被纳入《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）胃癌诊治指南》和《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》等权威指南，作为HER2阳性晚期胃癌的后线标准治疗药物进行推荐，且已经获得中国药品监督管理局（NMPA）批准上市，为中国患者带来了临床治疗药物新选择。总结
DG01研究揭示了T-DXd在日韩HER2阳性晚期胃癌中的显著疗效，DG06研究针对中国患者，取得了与DG01研究一致性的疗效，验证了T-DXd同样能为中国患者带来显著的临床获益，再次为T-DXd在HER2阳性晚期胃癌中的应用提供充足的循证医学证据。T-DXd的获批上市为中国胃癌患者提供了新的治疗选择，有望打破治疗困境，延长生存期，提高生活质量。未来，随着更多新型药物的研发和广泛应用，有理由相信，HER2阳性晚期胃癌的治疗将更加精准、有效，为患者带来更多的生存希望和福音。来源：医学界肿瘤频道
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