摘要：随着2024年即将缓缓落幕，卵巢癌诊疗领域迎来了众多突破性进展。这一年，科学家们不仅深化了对卵巢癌发病机制的认知，更是在精准治疗、免疫疗法及新型药物研发等方面取得了里程碑式的成就。双特异性抗体（双抗）作为新一代创新药物，正逐步展现出其在卵巢癌治疗领域的巨大潜力
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2024卵巢癌双抗研究：创新突破，引领未来。
随着2024年即将缓缓落幕，卵巢癌诊疗领域迎来了众多突破性进展。这一年，科学家们不仅深化了对卵巢癌发病机制的认知，更是在精准治疗、免疫疗法及新型药物研发等方面取得了里程碑式的成就。双特异性抗体（双抗）作为新一代创新药物，正逐步展现出其在卵巢癌治疗领域的巨大潜力。本年度卵巢癌双抗研究迎来了前所未有的突破与进展，为这一难治性癌症的治疗带来了新的曙光。本文旨在对2024年度卵巢癌双抗研究的最新成果进行盘点，以飨读者。临床研究已证实免疫检查点抑制剂在治疗晚期宫颈癌或铂耐药复发性卵巢癌（PROC）患者中的有效性。然而，当前的治疗方案尚未完全满足这些患者的临床需求。自2021年起，中国开展了一项Ib/IIa期试验，以评估靶向PD-L1和VEGF-A的双抗PM8002作为单药治疗实体瘤患者的安全性和有效性。初步临床数据已在2022年癌症免疫治疗协会（SITC）会议（摘要#725）和2023年美国临床肿瘤协会（ASCO）年会（摘要#2536）上公布。本研究[1]将对宫颈癌和PROC队列的研究进行更新。图1.研究海报
在完成剂量递增研究后，纳入了接受一线或二线治疗的宫颈癌患者或最多接受一线铂耐药后治疗的PROC患者。在这两个队列中，患者接受PM8002治疗，直至出现不可接受的毒性反应或疾病进展。每6周评估一次肿瘤反应。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性等。（图2）
图2.研究设计
截至2023年12月20日，共纳入366例符合条件的患者，并接受了至少一剂PM8002治疗，其中包括48例晚期宫颈癌患者和39例PROC患者。在45例可评估的宫颈癌患者中，观察到1例完全缓解（CR）、18例部分缓解（PR）和23例疾病稳定（SD），ORR为42.2%（19/45），疾病控制率（DCR）为93.3%（42/45）。中位无进展生存期（PFS）为8.3个月，6个月PFS率为61.4%。PD-L1阳性肿瘤（CPS≥1）患者的ORR为52.4%（11/21）。在34例可评估的PROC患者中，观察到7例PR和16例SD，ORR为20.6%（7/34），DCR为67.7%（23/34）。中位PFS（mPFS）为5.3个月，6个月PFS率为37.2%。在这两个队列中，95.4%的患者（85/87）发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），其中≥3级TRAE的发生率为35.6%（31/87）。57.5%的患者（50/87）发生了任何级别的免疫相关不良事件（irAE），其中≥3级irAE的发生率为8%（7/87）。分别有33.3%（29/87）和25.3%（22/87）的患者观察到严重不良事件（SAE）和治疗相关SAE。最常见的TRAE（≥15.0%）包括蛋白尿、高血压、贫血、白细胞计数增加和血小板增多。14.9%的患者（13/87）因TRAE而停用PM8002。（图3）
图3.研究结果
PM8002作为单药治疗既往接受过治疗的PROC或宫颈癌患者时，显示出有前景的抗肿瘤活性。除了单药治疗研究外，PM8002与化疗的多个II期联合试验正在进行中。
JSKN003是一种双特异性HER2靶向抗体偶联药物（ADC），它通过一个人源化双抗糖基上的二苯并环辛炔四肽连接体与拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）偶联。临床前研究表明，JSKN003具有强大的抗肿瘤活性、出色的耐受性和血清稳定性。
JSKN003-101是一项在澳大利亚晚期/转移性实体瘤患者中进行的剂量递增和扩展研究。JSKN003-102是一项在中国晚期实体瘤患者中进行的I/II期研究。本研究[2]对这两项研究进行了合并分析，以评估JSKN003在PROC患者中的疗效和安全性。图4.研究海报
截至2024年4月5日，27例PROC患者接受了JSKN003治疗，剂量分别为4.2 mg/kg（n=2）、5.2 mg/kg（n=2）、6.3 mg/kg（n=21）、7.3 mg/kg（n=1）和8.4 mg/kg（n=1）。在这27例患者中，5例HER2 IHC 0分，7例IHC 1+，13例IHC 2+，2例IHC 3+。大多数患者（16/27，59.3%）接受过≥3线治疗，13例（48.1%）患者曾接受过贝伐珠单抗治疗，8例（29.6%）患者曾接受过PARP抑制剂治疗。中位治疗持续时间为12.0周（范围：0.57-47.43周），21例患者（75%）仍在接受治疗。23例患者（85.2%）发生TRAEs，最常见的是贫血（22.2%）、恶心（18.5%）、腹泻（18.5%）和呕吐（18.5%），且多为1-2级。仅2例患者发生3级TRAE，包括腹泻和贫血。无TRAE导致死亡或治疗中断。22例患者至少进行了一次基线后肿瘤评估。ORR为59.1%（13/22，95%CI：36.4%，79.3%），86.4%（19/22）的患者肿瘤缩小。HER2表达阳性（IHC 1+、2+和3+）患者的ORR为61.1%（11/18），还观察到2/4例HER2 IHC 0分患者达到PR。由于随访时间不足，中位缓解持续时间（DOR）和PFS尚未成熟，分别为6.03个月和9.43个月。（图5）
图5.研究结果
在经多重预处理的PROC患者中，无论HER2表达如何，JSKN003均表现出可接受的安全性和令人鼓舞的初步疗效，支持其在PROC中的进一步临床开发。
卵巢癌（OC）治疗中，新辅助化疗（NAC）的改进尚存在未满足的需求，旨在减少术后残留病灶并改善预后。已有报告显示，NAC联合免疫检查点阻断后，进行中间性肿瘤细胞减灭术（IDS）的R0切除率和组织病理学反应结果令人鼓舞。卡度尼利单抗（AK104）是一种靶向PD-1和CTLA-4的四价双抗。本研究旨[3]在报告AK104与NAC联合用于晚期OC患者的疗效和安全性。图6.研究海报
本研究是一项开放标签、前瞻性、单臂、II期研究，旨在评估卡度尼利单抗联合化疗作为晚期OC新辅助治疗的疗效和安全性。患者接受卡度尼利单抗联合NAC的新辅助治疗，随后进行手术。手术将在完成新辅助治疗后的30天内进行。主要终点为R0切除率。次要终点包括ORR、化疗反应评分（CRS）、病理完全缓解（pCR）、PFS和安全性。（图7）
自2022年12月12日至2024年4月26日，共入组24例患者。大多数患者为高级别浆液性癌（95.8%），且处于国际妇产科联合会（FIGO）IVa期（16.7%）或IVb期（66.7%）。19例（79.2%）患者接受了IDS，R0切除率为73.7%。ORR为95.8%，其中4.2%为CR。14.3%的患者达到pCR，12.5%的患者CRS为3。截至数据截止日期，PFS或总生存期（OS）数据尚未成熟。新辅助治疗完成后，对安全性和不良事件（AE）进行了分析。对所有研究人群评估了任何级别的TRAEs）。15例（62.5%）患者发生任何级别的TRAEs。3例（12.5%）患者发生≥3级TRAEs。最常见的TRAEs为甲状腺功能异常（19.0%）、皮肤皮疹（12.5%）和骨髓抑制（12.5%）。1例（4.2%）患者发生≥3级免疫介导性结肠炎（irAE）。本研究中，所有TRAEs（包括严重AEs）均可控，未发现新的安全性问题。（图8）
本研究结果显示出良好前景，支持NAC联合卡度尼利单抗在晚期OC中的潜力。同时，仍需进行长期疗效评估的随访。
参考文献[1].Lingying Wu,et al.Efficacy and safety of PM8002, a bispecific antibody targeting PD-L1 and VEGF-A, as a monotherapy in patients with solid tumors: Clinical data from advanced cervical cancer and platinum-resistant recurrent ovarian cancer cohorts.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5524)[2].Q. Rao,et al.759P -JSKN003, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with platinum-resistant ovarian cancer: A pooled analysis of two studies.Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): S544-S595. 10.1016/annonc/annonc1592[3].J. Tang,et al.760P - Cadonilimab with neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer patients (AK104-IIT-003): An open, prospective, single arm, phase II trial.Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2):S544-S595.10.1016/annonc/annonc1592审批编号：CN-150769 过期日期：2025-12-20
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来源：医学界肿瘤频道
