摘要：近日，芝加哥大学的研究团队取得重要成果。他们成功运用两种强大的成像技术，深入研究了一种常见的黏附 G 蛋白偶联受体（aGPCR）的完整结构，包括其长且复杂的细胞外区域与嵌入细胞表面的跨膜区域的相互作用，为新药研发提供了极具潜力的靶点。

近日，芝加哥大学的研究团队取得重要成果。他们成功运用两种强大的成像技术，深入研究了一种常见的黏附 G 蛋白偶联受体（aGPCR）的完整结构，包括其长且复杂的细胞外区域与嵌入细胞表面的跨膜区域的相互作用，为新药研发提供了极具潜力的靶点。

黏附 G 蛋白偶联受体在人体中作用关键，是 G 蛋白偶联受体的第二大受体家族。其不仅有助于细胞黏附，还能在体内传递信号。然而，这些受体因庞大、复杂且难以研究，目前尚无针对它们的药物获批。

该研究中，团队首先优化了拉特罗菲林 3 的生成和纯化，并借助冷冻电子显微镜（cryo-EM）捕获到其初始图像。为获得更清晰的受体结构图像，他们与安东尼·科西亚科夫教授合作，制造了一种可附着于 aGPCR 的合成抗体，该抗体稳定了细胞外区域并使其呈现独特形状，从而成功获取了首个完整 aGPCR 的结构图像。

冷冻电镜图像显示，受体的 GAIN 结构域相对于细胞表面有多种不同位置，每个位置都创建了不同的接触点。接着，研究人员与西北大学的雷扎·瓦法巴什副教授和克里斯蒂娜·切霍娃博士后合作，通过 Förster 共振能量转移（FRET）成像技术追踪细胞外区域的运动，证实了不同构象状态与受体的不同信号活性相关。 “这为药物作用于黏附 GPCRs 开辟了新途径。”

该研究的资深作者、芝加哥大学生物化学与分子生物学副教授德梅特·阿拉奇博士表示，“细胞外区域与跨膜区域的通信得以揭示，这意味着我们可以像针对其他受体一样，利用抗体等手段来稳定受体以进行成像，且设计的抗体能更精准地操纵其活性，因为 aGPCRs 具有独特的形状和结构。” 这一突破为新药研发带来了新机遇，未来有望开发出更多针对这些关键受体的创新药物，为治疗癌症、神经系统疾病等提供新的可能。

相关研究结果已于本月发表在《自然通讯》上。 （参考文献：“Conformational coupling between extracellular and transmembrane domains modulates holo-adhesion GPCR function” by Szymon P. Kordon, Kristina Cechova, Sumit J. Bandekar, Katherine Leon, Przemysław Dutka, Gracie Siffer, Anthony A. Kossiakoff, Reza Vafabakhsh and Demet Araç, 4 December 2024, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-024-54836-4）

来源：百姓认知堂