摘要：目前，2型糖尿病（T2DM）的发病率仍在持续上升，具有重大的经济和社会影响，目前有多种常规和新型治疗方法，然而，随着新疗法的出现和对现有药物的理解加深，T2DM 治疗的前景也在不断变化。在近期2024年第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）上，杜克

目前，2型糖尿病（T2DM）的发病率仍在持续上升，具有重大的经济和社会影响，目前有多种常规和新型治疗方法，然而，随着新疗法的出现和对现有药物的理解加深，T2DM 治疗的前景也在不断变化。在近期2024年第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）上，杜克大学分子生理学研究所内分泌与代谢学部主任David A D'Alessio教授，就T2DM治疗的未来进行了精彩演讲。

问题：目前，2型糖尿病的发病率仍在持续上升

根据美国CDC（疾病预防控制中心）的数据，粗略估计，2021年美国总人口中有3840万人患有糖尿病，占美国总人口的11.6%；3810万18岁或以上的成年人（占美国成年人总数的14.7%）患有糖尿病。870万符合实验室糖尿病标准的18岁或以上的成年人不知道或没有报告患有糖尿病，占所有美国成年人的3.4%，占所有美国成人糖尿病患者的22.8%。成人糖尿病患者的比例随着年龄的增长而增加，在65岁及以上的人群中达到29.2%。T2DM是全球日益严重的公共卫生问题，预计到2030年患者人数将达到6.43亿。

糖尿病患者患病率上升同时，也导致医疗保健支出增加，特别是住院病人和处方药的人均支出。糖尿病造成的巨大经济损失通过直接医疗和间接费用继续给社会造成负担，2022年美国诊断糖尿病的总成本估计为4129亿美元，其中包括3066亿美元的直接医疗成本和1063亿美元的间接成本可归因于糖尿病，被诊断患有糖尿病的患者的平均医疗支出比没有糖尿病的人群高2.6倍。在糖尿病直接医疗费用中，降糖药物和糖尿病用品占17%。间接成本的主要来源是残疾导致的就业减少(283亿美元)、出勤(358亿美元)以及338 526人过早死亡导致的生产力损失(324亿美元)。根据国家健康与营养调查(NHANES)研究的结果，经过十多年的进展，目前成人糖尿病患者的血糖和血压控制水平下降，而脂质控制趋于平稳。

应对：持续的开发新药物和新技术

应对糖尿病的持续上升，未来研发的重点在于以下四点：1.药物的疗效，体现在安全、有效的治疗药物。2.药物的可获得性，体现在药物的供应充足，价格合理。3.患者的依从性，使用简单，依从性好。4.理想的治疗靶点。

提高胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）的长期依从性：依从性是糖尿病控制的主要驱动因素，糖尿病患者服用了40% ~50%的处方药物，依从性影响因素：社会经济卫生保健提供者/系统状况/合并症相关治疗相关/患者相关。尽管GLP-1 RAs药物治疗效果显著，但患者的依从性仍然较差。

使用临床实践研究数据链(包括英国1300万患者的初级保健医疗记录)，对开始注射GLP-1RA治疗的T2DM患者进行了一项回顾性队列研究，结果发现，在可测量体重的患者中，33.4%和43.5%分别在12个月和24个月时实现了临床有意义的体重减轻≥基线体重的5%。在24个月时，分别有59.2%和64.7%的T2DM患者坚持或停止GLP-1 RA治疗。GLP-1 RA治疗停止的中位时间为426天。这项研究表明，这些药物的实际减重效果可能低于临床试验中观察到的效果，而且相当一部分GLP-1 RAs治疗的T2DM患者在2年内没有坚持或停止治疗。糖尿病患者可能需要额外的支持，以提高GLP-1 RAs的长期依从性。

靶向多种G蛋白偶联受体（GPCR）是一种很好的药物开发方法：GPCR是重要的药物开发靶点，涉及许多热门治疗领域。GPCR参与调节关键的代谢过程，如葡萄糖合成、摄取、胰岛素分泌和细胞分化生长。GPCR一直被认为是各种内分泌系统疾病药物研究的关键靶点，包括GLP-1R、GIPR和GCGR的双重或三重激动剂。Retatrutide是一种由GIP肽骨架改造而成的单肽，含39个氨基酸，可在GCGR、GIPR和GLP-1R实现三重激动剂活性。其2期研究结果显示，在T2DM中，Retatrutide显示出具有临床意义的血糖控制改善和体重显著降低，其安全性与GLP-1受体激动剂、GIP和GLP-1受体激动剂一致。

市场上通过FDA审批的药物中有近40%靶向GPCR，GPCR是治疗药物中最大的靶标，但大多数GPCR药物都受到特异性低、毒副作用大的困扰，限制了它们的效用。目前，药物选择性有限、缺乏对受体信号通路的精确调控以及耐受性和脱敏是制约GPCR药物开发的几大主要原因。

GLP-1RA对脑中枢的作用机制，为治疗肥胖和相关代谢疾病提供了新的神经靶点。GLP-1RA是一种有效的抗肥胖药物，但其作用机制尚不明确。近日，一项研究显示，给肥胖患者注射GLP-1RA可增强饱腹感，且位于下丘脑背内侧核（DMH）的GLP-1R神经元是关键调控因素。作者的研究揭示了一种通过下丘脑控制饱腹的新机制，为治疗肥胖和相关代谢疾病提供了新的神经靶点。这些发现首次证实GLP-1-大脑-免疫轴可以控制全身的炎症，而不受体重减轻的影响，即使在没有GLP-1受体的外周器官中也是如此。GLP-1可以在中枢神经系统内合成，并且GLP-1受体在脑内有广泛分布， GLP-1RA通过激活中枢GLP-1受体可加重厌食和(或)饱腹感，从而起到控制食欲和调节体重等作用。

口服小分子多肽药物：尽管有几种GLP-1受体激动剂药物在临床上已批准用于T2DM的治疗，但目前上市药物的局限性限制了其广泛应用。多数GLP-1受体激动剂为注射剂型的肽类药物，而患者对注射剂药物依从性差，更偏爱口服剂。口服LY3502970（orforglipron）是一款新型、高效、口服的非肽类GLP-1R激动剂，支持口服一天一次给药，其2期临床研究证实，不同剂量水平的danuglipron能在短期内就为T2DM成人患者带来降血糖和减轻体重的疗效，且danuglipron在安全性和疗效特征与其他肽类GLP-1受体激动剂保持一致的情况下，口服给药更为便利，且并无空腹限制。

新型减重手术，代谢性疾病的新治疗方法：减重手术与T2DM的改善有关。一项研究结果表明，在未控制的肥胖T2DM患者中，3年强化药物治疗加减重手术使血糖控制的患者明显多于单纯药物治疗的患者。次要终点的分析，包括体重、降糖药物的使用和生活质量，也显示减重手术组在3年时比单独接受药物治疗的组有更好的结果。

内镜下袖状胃成形术（ESG）是一种腔内，器官保留治疗肥胖的方法，为不能耐受或不愿接受外科手术的肥胖患者提供新的减肥手段，在全球范围内被广泛采用。一项研究探讨了ESG联合生活方式改变与单独改变生活方式的疗效和安全性。结果表明，ESG是一种安全的干预措施，可显著减轻体重，维持104周，并显著改善代谢合并症。对于1级或2级肥胖患者，ESG应被视为一种协同减重干预方法。

十二指肠黏膜重铺(DMR)是一种内镜手术，用于改善糖尿病患者的代谢参数和恢复胰岛素敏感性。REVITA-1是一项前瞻性、单臂、开放标签、多中心研究，旨在研究口服给药的T2DM患者(HbA1c为7.5%~10.0% ) DMR的可行性、安全性和有效性。结果表明，DMR与T2DM患者胰岛素敏感性和多种下游代谢参数在治疗后24个月的持续改善有关。

总结

糖尿病是一种现代疾病，也是世界范围内最严重的健康负担之一。目前的治疗治疗方法有所改善，但是最终的结局仍没有改善。GLP-1R和相关系统仍是极好的药物靶点，在开发以肠促胰素为基础的药物方面仍有希望。技术的进步将使药物设计更有效，对GPCR的持续研究将使这些药物得到更大的效力。

来源：国际糖尿病