金锋、张殿龙、于鑫淼教授：TOUCH研究——HR+/HER2+乳腺癌新辅助

摘要：在乳腺癌治疗领域，HR+/HER2+乳腺癌的治疗策略一直是研究的热点。美国中部时间12月11日，在第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，TOUCH研究（摘要号：RF1-02）的主要结果公布，引起了广泛关注。该研究是一项国际、开放标签、II期临床试验，

▌作者：于鑫淼1 张殿龙2 金锋1

编者按：在乳腺癌治疗领域，HR+/HER2+乳腺癌的治疗策略一直是研究的热点。美国中部时间12月11日，在第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，TOUCH研究（摘要号：RF1-02）的主要结果公布，引起了广泛关注。该研究是一项国际、开放标签、II期临床试验，旨在探索去化疗方案在HR+/HER2+早期乳腺癌患者新辅助治疗中的效果。中国医科大学附属第一医院金锋教授、大连大学附属中山医院张殿龙教授以及中国医科大学附属第一医院于鑫淼教授受邀对该研究进行了深入介绍和点评。TOUCH研究表明，在双重抗HER2治疗的基础上，去化疗方案（哌柏西利+来曲唑+HP）的病理完全缓解率（pCR）与传统化疗方案相当，且安全性更好，为HR+/HER2+乳腺癌患者提供了新的治疗选择。本文将详细介绍TOUCH研究的内容及其临床意义，以供参考。

研究简介

研究题目

RF1-02：哌柏西利联合来曲唑对比紫杉醇周疗，两者均与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用，作为HR+/HER2+早期乳腺癌患者的新辅助治疗：II期TOUCH随机试验（IBCSG 55-17）的主要结果

研究背景

HR+/HER2+乳腺癌是一种具有异质性的乳腺癌亚型，在化疗联合抗HER2治疗的新辅助治疗中病理完全缓解率（pCR）较低，并且在内分泌治疗方面具有一定的耐药属性。近期CDK4/6抑制剂在与内分泌和抗HER2治疗联合使用时，显示出潜在的化疗降阶可能性。

研究方法

TOUCH研究是一项国际、开放标签、II期临床试验，纳入了分期为cT>1 cm，cN0或cN1的HR+/HER2+绝经后乳腺癌患者，随机分为两组（1:1）：

A组：紫杉醇每周方案（T）80 mg/m2，4个周期（第1、8、15天，每28天为一个周期）；

B组：标准剂量/给药方案的哌柏西利（Pal）联合来曲唑（L）2.5 mg每日口服，16周。

两组患者均接受标准剂量的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）抗HER2靶向治疗，每3周一次，共5个周期。

分层因素包括：

a) 年龄和G8老年评分（14 vs ≥65岁且G8≤14）；b) cN0 vs cN1。

主要研究目标是评估E2F通路活性（RBsig）基因特征与病理完全缓解率（pCR，定义为ypT0/ypTis ypN0）之间的交互作用，假设RBsig高的肿瘤在T+HP组具有更高的pCR率，而RBsig低的肿瘤在Pal+L+HP组中具有更高的pCR率。RNA测序通过NEBNext® UltraTM II方向性RNA文库制备试剂盒完成，并使用Twist Human Core Exome+Custom IntegraGen富集系统进行捕获，100对端读取。RBsig评分通过标准化所有基因表达值后求和计算，并按中位数将评分分为高低两组。通过逻辑回归模型评估治疗与RBsig的交互作用。

研究结果

从2018年10月至2022年7月，共有145名患者被随机分组（A组73人，B组72人），分别来自4个国家的37个中心。

患者的中位年龄为69岁（四分位距IQR 63-73岁），其中99名患者（68%）年龄≥65岁（65人G8评分>14，34人G8≤14）；91%的患者ECOG评分为0；75%的患者（109人）为cN0，肿瘤中位大小为30 mm（IQR 20-40 mm）；56%的患者（76人）肿瘤分级为G3。完成治疗的比例在Pal组中较高（94.4% vs 79.5%），超过95%的患者完成了5个周期的HP治疗。98.6%的患者接受了手术，B组的保乳手术比例更高（82% vs 67%）。

两组pCR及其他次要疗效终点相似。总体pCR为A组32.9%（95%CI: 22.3-44.9），B组33.3%（95%CI: 25.5-41.4）。在完成至少一个完整疗程治疗的115名患者中成功评估了RBsig分数。B组的中位RBsig较低。pCR与RBsig之间无显著交互作用（P=0.18）：A组中RBsig高与低的pCR分别为31%（95%CI: 16.1-50）和42%（95%CI: 23.3-63.1）；B组中分别为38%（95%CI: 20.2-59.4）和26%（95%CI: 11.9-44.6）。

未观察到新的安全性信号。3-4级不良事件在A组和B组的发生率分别为31.5%和54.1%（主要为A组的腹泻和B组的无症状性中性粒细胞减少）。

研究结论

尽管主要假设未被支持，TOUCH研究首次表明，在双重抗HER2治疗的基础上，去化疗的Pal+L方案的pCR率与每周紫杉醇相当。Pal+L引起的中性粒细胞减少未显示出临床影响，表明这一方案可能是HR+/HER2+绝经后乳腺癌患者，尤其是老年患者的可选替代方案。目前正在进行转化研究以探索具有预后/预测意义的潜在基因特征。

专家点评

1、TOUCH研究的临床意义？

金锋教授：TOUCH研究首次验证，去化疗方案（哌柏西利+来曲唑+HP）在病理完全缓解率（pCR）上与传统化疗（紫杉醇联合HP）相当。这为不适合化疗或不愿接受化疗的HR+/HER2+乳腺癌患者开辟了新的治疗路径，推动了化疗降阶梯策略的发展。同时，在改善高龄患者的治疗耐受性方面，去化疗方案显著降低3-4级不良事件发生率（31.5% vs 54.1%），尤其减少了化疗相关的腹泻问题。对于老年患者，去化疗策略还提升了保乳手术率（82% vs 67%），使这类患者的手术选择更加灵活。尽管RBsig基因特征未能显著预测疗效，TOUCH研究提示未来应进一步探索分子标志物，用于识别适合去化疗策略的患者亚群，推动HR+/HER2+乳腺癌的个性化治疗。

2、HR+/HER2+乳腺癌新辅助治疗的研究进展？

张殿龙教授：HR+/HER2+乳腺癌兼具激素受体和HER2阳性的特征，是一个高度异质性亚型。由于激素受体通路和HER2信号通路的交叉作用，这一亚型治疗备具挑战。尽管HR+通常对内分泌治疗敏感，但HER2信号的激活可能导致部分患者对单一内分泌治疗产生耐药。目前，HR+/HER2+乳腺癌新辅助治疗仍以化疗联合抗HER2靶向治疗为主。但多项研究表明在HR+/HER2+患者中，pCR率并不如HR-/HER2+患者。因此，对于HR+/HER2+患者，在应用靶向抗HER2治疗的同时，优化ER信号通路的阻断，可为患者带来更多获益。

同时，随着多种抗HER2靶向药物的问世，以及CDK4/6抑制剂的临床应用，针对高选择性的HR+/HER2+患者，内分泌治疗联合抗HER2靶向治疗成为可能。PerELISA研究表明在经过2周来曲唑治疗后Ki-67显著下降的患者给予免化疗的曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及来曲唑联合治疗的疗效及安全性。NA-PHER2研究中，HR+/HER2+乳腺癌患者在接受了哌柏西利、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合氟维司群的新辅助治疗2周后及术前Ki-67水平都显著下降，16周pCR率达27%。MUKDEN01研究报道了吡咯替尼联合CDK4/6抑制剂和来曲唑的新辅助治疗在II-III期HR+/HER2+患者中显示出良好的疗效和安全性。另一方面，新一代抗HER2靶向药物，如抗体药物偶联物（ADC），在HR+/HER2+的新辅助治疗中展现出前景。ADAPT研究中针对HR+/HER2+乳腺癌新辅助治疗（WSG-ADAPT-TP），采用T-DM1靶向治疗联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂内分泌治疗，与曲妥珠单抗联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂内分泌治疗的对照组相比（pCR率6.7%），T-DM1单独或联合内分泌治疗组的pCR率分别达40.5%和45.8%。

3、RBsig基因特征与抗肿瘤综合治疗的关系及在本研究中的意义？

于鑫淼教授：RBsig（RB基因信号）是基于E2F通路的活性分析建立的一种基因特征评分体系。E2F转录因子是细胞周期调控的重要分子，负责调控与细胞增殖、DNA修复和凋亡相关的基因表达。视网膜母细胞瘤蛋白（RB蛋白）是E2F通路的核心抑制因子。RB蛋白通过结合并抑制E2F活性，阻止细胞周期从G1期进入S期。E2F通路的失调（如RB蛋白功能丧失或过度活跃的E2F转录因子）会导致细胞增殖失控，是癌症发生的关键机制之一。RBsig通过分析与E2F通路相关的一组基因表达水平，得出一个综合评分。RBsig评分可以分为“高活性”和“低活性”两类。RBsig评分高（E2F通路活跃）可能提示肿瘤细胞的增殖能力较强，理论上对抗增殖的治疗（如化疗和靶向HER2治疗）更敏感。反之，RBsig评分低的肿瘤可能对增殖抑制类治疗响应较差，需探索其他治疗手段。

TOUCH研究中，RBsig评分被用于预测HER2靶向治疗（联合化疗或去化疗方案）的疗效：假设RBsig高的患者可能对传统化疗联合HP双靶治疗更敏感。而RBsig低的患者可能更适合去化疗的方案（如CDK4/6抑制剂联合内分泌和HER2靶向治疗）。研究结果显示，RBsig评分与疗效的关联未达统计学显著性（P=0.18），提示需进一步优化和验证RBsig作为预测标志物的价值。

RBsig评分的引入有助于根据E2F通路活性对患者进行分层，指导抗HER2治疗的选择，与其他生物标志物（如TILs水平、PI3K突变）联合使用，可能进一步提高疗效预测的准确性。需要更多研究探索E2F通路与HER2信号通路的交互机制，以及RBsig在不同治疗背景下的应用价值。

4、TOUCH研究的局限性与挑战？

张殿龙教授：研究中两个治疗组pCR率均相对偏低，未能显著突破HR+/HER2+患者的治疗瓶颈。目前长期生存数据（DFS、OS等）仍需随访验证，并且研究对象以高龄绝经后女性为主，结果在年轻或绝经前患者中的适用性仍待探索。另一方面，与化疗相比，CDK4/6抑制剂方案的可及性和成本效益在资源有限地区的临床推广需进一步考量。

5、HR+/HER2+乳腺癌新辅助治疗的未来研究方向？

金锋教授：1）分子标志物的发现与验证：开发精准预测患者对不同治疗方案敏感性的标志物，推动个体化治疗；2）去化疗策略的优化：为特定患者群体（如高龄患者、化疗不耐受患者）提供去化疗的安全、有效选择；3）精准治疗与患者分层：根据患者特异性分子特征和临床特征优化治疗策略，提升疗效并减少毒副作用；4）长期生存数据的积累：确定不同治疗方案对长期生存的影响。

总结

TOUCH研究是HR+/HER2+乳腺癌新辅助治疗去化疗策略的关键探索，具有重要意义。去化疗方案在疗效、安全性和患者选择上展现了重要潜力。尽管仍需更多证据支持其广泛临床应用，HR+/HER2+乳腺癌的新辅助治疗正在向精准治疗方向发展。虽然目前的标准治疗仍以化疗联合靶向治疗为主，但新型治疗策略（如CDK4/6抑制剂、去化疗方案、ADC药物）正在逐步改变治疗格局。未来的研究需要聚焦于分子标志物的发现、个性化治疗的优化以及长期生存获益的评估，以全面提升治疗效果并改善患者生活质量，使更多的HR+/HER2+乳腺癌患者获益。

作者单位：

1：中国医科大学附属第一医院乳腺外科

2：大连大学附属中山医院乳腺外科

金锋

二级教授主任医师博士生导师

中国医科大学附属第一医院乳腺外科

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

辽宁省医学会乳腺外科分会主任委员

中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组名誉副组长

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员

中华医学会外科分会乳腺外科学组委员

中国医师学会外科分会乳腺外科专家组副组长

北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员

辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长

张殿龙

教授医学博士博士生导师博士后导师

大连大学附属中山医院副院长、乳甲外二科主任

辽宁省医学会乳腺外科分会常务委员
辽宁省免疫学会乳腺免疫分会候任主任委员
中国抗癌协会中西整合乳腺癌专委会常务委员
中国医师协会乳腺微无创专业委员会委员
中国康复医学会修复重建专委会美容外科分会委员
中国整形美容协会乳房修复与再造专业委员会委员
中国研究型医院学会甲状腺疾病专委会神经监测学组委员
辽宁省抗癌协会甲状腺专业委员会委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

大连医学会科研管理分会副主任委员

《中华实验外科杂志》审稿专家