摘要：近日，北京大学深圳研究生院叶涛课题组结合生源合成导向的立体化学预测规则和全合成成功揭示了糖脂类天然产物roselipin 1A的真实绝对构型，并以最长线性步骤19步，总收率1.77%完成了roselipin 1A的首次全合成。该工作不仅展现了生源合成规则在预测
第一作者：Yangyang Jiang
通讯单位：北京大学深圳研究生院，省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室
论文DOI：10.1021/prechem.4c00082
近日，北京大学深圳研究生院叶涛课题组结合生源合成导向的立体化学预测规则和全合成成功揭示了糖脂类天然产物roselipin 1A的真实绝对构型，并以最长线性步骤19步，总收率1.77%完成了roselipin 1A的首次全合成。该工作不仅展现了生源合成规则在预测真菌还原型聚酮化合物立体化学方面的准确性，且为此类复杂天然产物的结构鉴定提供指导意义。
背景介绍
Roselipins最初由2015年诺贝尔生理学或医学奖获得者Ōmura课题组于1999年从海洋真菌Gliocladium roseum KF-1040的培养液中提取到的一类糖脂类天然产物。Ōmura课题组通过一维、二维核磁分析及化学降解法等策略确定了roselipins的二维平面结构，其由一个聚酮单元和两个糖基单元组成，但仅通过常规检测分析手段，其聚酮单元的9个手性中心的相对、绝对立体化学并没有得到确定，分离文献结构如图1所示。
图 1 Roselipin 1A的生源合成途径
叶涛课题组应用Biochemistry-based Rule （与日本北海道大学Oikawa课题组共同提出）对roselipins家族分子结构中聚酮单元9个未确定的手性中心绝对立体化学进行了预测，以roselipin 1A为例，将roselipin 1A潜在的512种结构缩小至1种，得到roselipin 1A的聚酮长链的绝对构型，如图2所示。为了验证该预测规则的准确性以及为了揭示roselipin 1A的真实立体结构，研究人员遂对其预测的结构展开全合成研究。
图 2 Roselipin 1A的生源合成途径
图文解析
Roselipin 1A的逆合成分析如图3所示。Roselipin 1A可以通过后期由Crich课题组开发的 β-Mannosylation及Diastereoselective reduction作为两步关键反应得到，从而可以逆推至糖基亚砜片段2和复杂醇片段3。醇片段3可以由醛5和乙基酮4通过连续的LiHMDS介导syn-aldol和Dehydration elimination作为两步关键反应进行构建。糖基亚砜2、醛5和乙基酮片段4均可以由简单的原料进行制备。
图 3 Roselipin 1A的逆合成分析
研究人员首先聚焦于右侧乙基酮片段4的合成，合成路线如图4所示。从丙醛出发，经过关键的Vinylogous mukaiyama aldol、Paterson anti aldol及Wittig olefination反应得到酸14。随后研究人员对酸14和阿拉伯糖醇衍生物15的关键酯化反应进行了条件优化，最终发现在Yamaguchi esterification的条件下，通过将酸14和阿拉伯糖醇衍生物15预先混合的方式及加热至60 ℃的条件下，获得最佳产率为90%，且未观察到对称酸酐副产物的形成。
图 4 乙基酮片段4的合成路线
随后研究人员聚焦于左侧醛片段5的合成，合成路线如图5所示。从已知的醛6出发，经过关键的三步连续转化：Horner–Wadsworth–Emmons (HWE) olefination、Hydrogenation及Evans asymmetric methylation。能够以20克规模得到醇片段19。随后醇片段19经过关键Paterson anti aldol及简单的官能团转化得到醛片段5。
图 5 醛片段5的合成路线
在得到乙基酮片段4和醛片段5之后，研究人员着手于roselipin 1A的最终合成，合成路线如图6所示。研究人员利用LiHMDS介导的syn aldol反应成功将乙基酮片段4和醛片段5进行偶联，尽管以较差的非对映选择性得到偶联产物，但是两种偶联产物均可以在Martin's sulfurane试剂条件下发生脱水消除反应得到E式α,β-不饱和酮。随后在获得醇片段3后，研究人员利用Crich课题组开发的 β-Mannosylation反应，以糖基亚砜2作为糖基供体，以DCM作为溶剂，在DTBMP、Tf2O和4Å分子筛的条件下，成功地以α/β为1:10的比例得到β-糖苷化为主的产物α,β-不饱和酮23。随后α,β-不饱和酮23经过关键的L-Selectride介导的非对映选择性还原，经过优势的Felkin-Anh过渡态以优异的非对映选择性得到目标产物醇24。随后醇24经过两步脱保护基操作得到roselipin 1A。最后经过核磁、质谱、旋光等数据的表征并与天然产物roselipin 1A的数据进行比对，其表征数据均高度吻合，证明了由Biochemistry-based Rule预测的结构即为天然产物roselipin 1A的真实立体结构。图 6 Roselipin 1A的合成路线
总结与展望
此项工作是Biochemistry-based Rule首次应用于含有9个手性中心未确定的天然产物，不仅展现了生源合成规则在预测真菌还原型聚酮化合物立体化学方面的准确性，且为此类复杂天然产物的结构鉴定及合成提供指导意义。
文献详情：
Total Synthesis and Stereochemical Assignment of Roselipin 1AYangyang Jiang，Junyang Liu，Yian Guo，Tao YePrecis. Chem.2024来源：化学加
