摘要：在人类社会中，女性平均寿命比男性长，这种性别差异在哺乳动物中普遍存在。在追求长寿的道路上，科学家们不断探索影响寿命的各种因素。为什么雄性更“短命”？睾丸分泌的雄激素是否是幕后推手？

在人类社会中，女性平均寿命比男性长，这种性别差异在哺乳动物中普遍存在。在追求长寿的道路上，科学家们不断探索影响寿命的各种因素。为什么雄性更“短命”？睾丸分泌的雄激素是否是幕后推手？

美国德克萨斯大学团队通过基因异质小鼠实验，以及新西兰奥塔哥大学联合加州大学团队在绵羊中开展的表观遗传学研究，从生长轨迹到基因甲基化层面，揭开了睾丸影响寿命的双重机制。这两项研究不仅解释了“雄性短命”的科学原理，更为抗衰老干预提供了新靶点。

雄激素是雄性寿命的“绊脚石”？

专注于衰老研究的期刊《Aging Cell》发表了题为“Prepubertal castration eliminates sex differences in lifespan and growth trajectories in genetically heterogeneous mice”的研究论文，使用小鼠模型探讨了雄激素对寿命的影响。

研究人员对青春期前的遗传异质性（UM-HET3）小鼠进行了去势手术（阉割），探究了青春期后睾丸效应在衰老方面对性别差异的影响，UM-HET3小鼠是一种独特的小鼠模型，能够模拟人类在与年龄相关的死亡率方面的性别差异。

结果发现，青春期前的去势手术降低了在雄性小鼠中观察到的较高的早中期死亡率，消除了两性之间的寿命差异，并延长了雄性小鼠的中位寿命，使其与雌性小鼠的中位寿命一致。

图1. 青春期前阉割延长了寿命，消除了年龄特异性死亡风险的性别差异（图源：参考文献1）

此外，研究人员还观察到，青春期前进行阉割显著降低了1至6个月期间的生长速率，并且主要是通过减缓瘦体重的积累来实现的。总之，去势手术延长了体重增长的持续时间，并减弱了雄性小鼠中早期体重与寿命之间的负相关关系，使雄性小鼠的生长轨迹与雌性小鼠的生长轨迹趋于一致。

图2.青春期前阉割可将生长模式和体重与寿命之间的相关性转换到雌性水平（图源：参考文献1）

这项研究的结果表明，在遗传多样性小鼠中，青春期后睾丸的作用是导致寿命和生长轨迹方面性别差异的主要原因。这些发现为进一步研究导致性别特异性衰老模式的基本机制，以及开发潜在的延长寿命的干预措施提供了基础。

在后续的研究中，关注的重点可以放在究竟是在整个青春期后的生命过程中暴露于睾丸激素，还是仅在成年期的某一阶段（比如紧邻青春期的阶段）暴露于睾丸激素导致了这些衰老方面的性别差异，以及其中的潜在机制。

表观遗传时钟：

阉割如何“逆转”雄性的衰老节奏

那么，阉割为什么能产生这样神奇的效果呢？期刊《eLife》发表了题为“Castration delays epigenetic aging and feminizes DNA methylation at androgen-regulated loci”的研究论文，从DNA层面展开了深入研究。

表观遗传时钟是强大的生物标志物，仅利用DNA甲基化数据就能够精确估计实际年龄，并识别影响衰老速率的新因素。在这项研究中，研究人员开发出了首个适用于家养绵羊（绵羊属）的表观遗传时钟，其预测实际年龄的中位绝对误差为5.1个月。

图3. 绵羊年龄与DNA甲基化之间的关联（图源：参考文献2）

实验结果显示，与未阉割的雄性绵羊相比，雄性绵羊经阉割后，其衰老进程得到延缓，这一变化至少部分归因于雄激素的去除所产生的介导作用。此外，研究人员还确定了若干雄激素敏感的CpG二核苷酸，在未阉割的雄性绵羊中，这些二核苷酸会随着年龄的增长而逐渐低甲基化，但在阉割后的雄性绵羊和雌性绵羊中保持稳定。

图4. 仅在（A-C）绵羊或（D-G）人类和绵羊上训练的各种时钟模型的实际年龄（x轴）和表观遗传年龄（y轴）的比较（图源：参考文献2）

此外，在蝙蝠皮肤以及一系列雄激素受体高表达的小鼠组织中，也存在着与MKLN1相关的类似的性别特异性甲基化差异，这表明在不同的哺乳动物物种中，它可能会驱动雄激素依赖的低甲基化。在对这些位点进行表征时，研究人员确定了具有生物学合理性的机制，解释了雄激素是如何促使雄性加速衰老的。MKLN1和其他雄激素敏感型差异甲基化位点（asDMP）有望成为广泛的哺乳动物中长时间雄激素暴露的潜在生物标志物。

绵羊研究证明，阉割能延缓表观遗传衰老，而这种效应在雄激素敏感的基因位点上尤为明显。这为“性别差异源于表观遗传调控”提供了直接证据。雄性特有的雄激素环境，通过DNA甲基化重塑，加速了细胞和组织的衰老进程。当睾丸被移除，这种“雄性化”的甲基化模式被逆转，衰老速度随之放缓。

结语：

青春期后，睾丸分泌的雄激素一方面促进雄性第二性征发育、肌肉增长，另一方面却加速早期死亡风险。小鼠实验显示，阉割通过抑制早期瘦体重增长、延长生长持续时间，打破了“快速生长—短命”的关联；而绵羊研究则揭示，雄激素持续作用导致特定基因甲基化异常，积累衰老相关损伤。两者共同说明，睾丸的“促生长”功能与“促衰老”效应紧密相关。

两项研究共同指向睾丸分泌的雄激素（或其他睾丸因子）是性别差异的核心驱动力。未来研究可聚焦于：①确定青春期后雄激素暴露的“关键窗口期”，如仅在青春期短期暴露是否足以引发长期衰老效应；②解析MKLN1等基因的具体功能，探索通过药物抑制雄激素受体或修复甲基化异常，能否在不影响生殖功能的前提下延长寿命。

未来，无需手术的靶向干预或许能改写生命剧本，让每个生命都能舒展更悠长的时光。这不仅是对衰老的挑战，更是人类理解生命、敬畏自然、追求永恒和谐的智慧觉醒。

参考来源：

1.Jiang, Nisi et al. “Prepubertal castration eliminates sex differences in lifespan and growth trajectories in genetically heterogeneous mice.” Aging cell vol. 22,8 (2023): e13891. doi:10.1111/acel.13891

2.Sugrue, Victoria J et al. “Castration delays epigenetic aging and feminizes DNA methylation at androgen-regulated loci.” eLife vol. 10 e64932. 6 Jul. 2021, doi:10.7554/eLife.64932

来源：健康凯歌