摘要：2025年5月8日，FDA加速批准Avutometinib/Defactinib联合疗法，用于治疗至少接受过1次全身治疗的KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。[1]此项批准基于II期ENGOT-ov60/RAMP-201/GOG-305

2025年5月8日，FDA加速批准Avutometinib/Defactinib联合疗法，用于治疗至少接受过1次全身治疗的KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。[1]此项批准基于II期ENGOT-ov60/RAMP-201/GOG-3052试验（NCT04625270）的结果。该试验结果显示，在57例KRAS突变复发性LGSOC患者中，该联合疗法的确认客观缓解率（ORR）为44%（95%CI: 31%-58%），缓解持续时间（DoR）范围为3.3-31.1个月。美国妇瘤专家Bradley Monk, MD, FACOG, FACS对这项审批予以点评。

Bradley Monk, MD, FACOG, FACS

FDA加速批准Avutometinib/Defactinib用于治疗KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌患者，这在临床上有何意义？

Monk：这是FDA首次批准针对低级别浆液性卵巢癌的疗法。大多数卵巢癌病例是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），而LGSOC是一种较为罕见的卵巢癌亚型。70%的LGSOC病例由RAS驱动（MAPK通路）。大约30%的LGSOC病例携带KRAS突变，还可能存在NRAS、BRAF、NF1和其他RAS通路相关基因突变。KRAS突变尤为重要，此次加速批准是针对KRAS突变肿瘤。

此项批准基于RAMP 201研究结果。2021年3月，FDA授予Avutometinib/Defactinib用于治疗低级别卵巢癌的突破性疗法认定，该认定基于研究者发起的I期FRAME试验（NCT03875820）的结果。
[2]过去约4年以来，我们一直在研究LGSOC这种罕见肿瘤类型（包括约30%的KRAS突变肿瘤）以进行剂量优化。

我们最终实现Avutometinib/Defactinib的剂量优化。RAMP 201研究结果计划发表在一份高影响力的临床肿瘤学期刊上。此外，根据加速批准要求，后续需完成III期验证试验，这项名为RAMP 301（NCT06072781）的试验目前已启动。

RAF/MEK钳合剂（Avutometinib）和FAK抑制剂（Defactinib）组合如何在作用机制上克服KRAS突变浆液性卵巢癌的生物学复杂性？

Monk：这种药物组合可以改善LGSOC这种罕见肿瘤类型患者的预后。该组合包括口服Avutometinib（一种RAF/MEK钳合剂，能抑制MEK）；以及口服选择性FAK抑制剂Defactinib。

该组合在肿瘤患者中的ORR为44%，已获得长期安全性和有效性数据。临床工作者可以立即使用该方案。我们设计RAMP 201试验的理念是，如果能够同时抑制MEK和FAK，就能克服MEK抑制本身固有的耐药性。

请谈一谈这种联合方案的给药方案和安全性

Monk：患者每周两次口服3.2 mg的Avutometinib（分别在每周的第1天和第4天）；每日两次口服200 mg的Defactinib。这种联合方案需要在每个周期（4周）的前3周服用，这使得情况更加复杂。

该方案包含激酶抑制剂，并且给药方案具有特异性，口服疗法需长期服用。常见的不良反应（AE）包括疲劳、肌肉骨骼疼痛、水肿以及皮疹等。不过，目前有一种积极的缓解策略可以治疗和预防痤疮样皮疹。

LGSOC是一种独特的卵巢癌亚型，并非BRCA相关肿瘤，而是一种MAPK相关疾病。一旦确诊LGSOC，就可以进行全身治疗。如果患者在一线治疗后出现疾病进展，并且携带KRAS突变，则可接受Avutometinib/Defactinib治疗。目前，III期RAMP 301试验将继续在美国以及世界各地招募KRAS突变或野生型肿瘤患者。

参考文献
1.FDA grants accelerated approval to the combination of avutometinib and defactinib for KRAS-mutated recurrent low-grade serous ovarian cancer. FDA. May 8, 2025. Accessed May 8, 2025. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-combination-avutometinib-and-defactinib-kras-mutated-recurrent-low

2. Verastem Oncology receives breakthrough therapy designation for VS-6766 with defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer. News release. Verastem, Inc. May 24, 2021. Accessed May 9, 2025. https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-receives-breakthrough-therapy-designation-vs

来源：肿瘤瞭望