摘要：精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
肥胖及其相关代谢性疾病已成为全球性健康挑战，瘦素抵抗是导致能量失衡和体重增加的核心病理机制之一。瘦素作为脂肪组织分泌的关键激素，在调控食欲和能量消耗中发挥重要作用，但其在中枢神经系统中的信号调控机制尚未完全阐明。
传统研究多聚焦于脑内局部机制，而近年来，脂肪组织与大脑间的远程通讯逐渐成为探索代谢调控的新视角。细胞外囊泡是细胞间信息传递的重要载体，但脂肪组织来源的细胞外囊泡（AT-EVs）是否参与中枢瘦素敏感性调节，是亟待解决的科学问题。
11月11日，南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授与南京大学李靓教授联合在国际顶级代谢期刊Cell Metabolism（IF=30.9）上在线发表题为“Adipocyte-derived extracellular vesicles are key regulators of central leptin sensitivity and energy homeostasis”的重磅研究成果。该研究通过外泌体蛋白质组学等技术，首次揭示脂肪细胞来源的细胞外囊泡（Ad-EVs）及其携带的microRNA（miRNA）在中枢瘦素敏感性调控中的核心作用，并创新性开发出靶向中枢神经系统的工程化囊泡递送系统，为肥胖治疗提供了全新思路与潜在靶点。
本研究证实，Ad-EVs作为关键信使，通过其携带的miRNA调控中枢瘦素敏感性以维持能量稳态。通过外泌体蛋白质组学，研究锁定了可介导Ad-EVs中枢靶向的关键膜蛋白SIRPα和MCAM。据此开发的工程化外泌体可高效递送瘦素增敏型miRNAs至中枢，成功逆转瘦素抵抗并减轻肥胖。该研究不仅揭示了脂肪-脑轴调控能量稳态的新机制，也为肥胖治疗提供了新的潜在策略和方法。景杰生物为该研究提供了外泌体蛋白质组学技术支持。
一、脂肪细胞外囊泡是能量稳态的关键调节因子
研究团队首先聚焦于对EVs分泌至关重要的GTP酶——Rab27，通过构建脂肪组织特异性Rab27敲除小鼠模型以特异性抑制AT-EVs的分泌。结果显示，与野生型小鼠相比，Rab27敲除小鼠体重增加、脂肪堆积，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性下降，摄食增多、能量消耗和脂肪利用效率减少。
利用健康小鼠来源的AT-EVs（chow-EVs）处理可逆转上述代谢紊乱，而高脂饮食诱导肥胖（DIO）小鼠来源的AT-EVs（HFD-EVs）处理则无此作用。进一步实验发现，chow-EVs处理对瘦素基因或瘦素受体（LepR）缺陷的小鼠无明显作用，表明健康脂肪组织分泌的AT-EVs在维持能量平衡中发挥关键作用，且功能依赖完整的瘦素信号通路。
二、外囊泡调控下丘脑瘦素-黑皮质素信号通路，进而调控中枢能量响应
研究进一步证实，AT-EVs并不影响瘦素的分泌或外周运输，而是直接作用于下丘脑的瘦素受体神经元。在复食后的Rab27敲除小鼠下丘脑组织中，瘦素下游关键信号分子磷酸化STAT3（pSTAT3）水平显著降低，同时黑皮质素系统相关神经元基因表达紊乱（促食欲的AgRP/Npy表达上调，抑食欲的POMC表达下调），表明AT-EVs生成受抑制会损害下丘脑瘦素-黑皮质素信号的激活。
进一步研究表明，AT-EVs缺失会损害AgRP和POMC神经元对瘦素的反应性，导致瘦素无法有效抑制食欲信号。回输健康AT-EVs可恢复DIO小鼠的中枢瘦素敏感性，与外源性瘦素联合使用时能显著增强其减重效果。此外，下丘脑特异性敲除LepR或MC4R后，Ad-EVs的代谢改善效应被完全阻断。以上结果表明Ad-EVs通过调控下丘脑瘦素-黑色素皮质素通路维持能量稳态。
三、miRNA是Ad-EVs调控瘦素敏感性的关键介质
为探究EVs所携带的miRNA是否介导AT-EVs对能量平衡的调控作用，研究者比较了健康与肥胖个体AT-EVs中miRNA的表达谱，发现了一组影响瘦素敏感性的miRNA（如miR-148a-3p、miR-30a-3p、miR-181d-5p），这些miRNA在肥胖小鼠和肥胖人群的EVs中显著下调，且可以直接靶向抑制瘦素受体信号的负反馈调节因子（SOCS3、PIAS3、PTEN等）。
临床样本分析发现，肥胖人群血清EVs中这些miRNAs水平显著降低，且与BMI呈负相关；在肥胖患者接受减重手术后，血清EV中这些miRNA水平显著升高；在小鼠下丘脑或脂肪组织中过表达这些miRNAs，可有效增强瘦素敏感性并改善肥胖表型。以上结果提示上述类型的miRNAs是Ad-EVs调控瘦素敏感性的关键介质。
四、工程化外泌体靶向递送miRNAs可治疗肥胖
为进一步鉴定介导AT-EVs中枢靶向的特异性膜蛋白，研究对AT-EVs和肝脏来源的细胞外囊泡（L-EVs）进行了外泌体蛋白质组学分析，鉴定到115种在AT-EVs中显著富集的蛋白质，其中大多数为膜蛋白并与囊泡和细胞受体的结合密切相关，系列筛选验证实验确定SIRPα和MCAM是介导AT-EVs中枢靶向的关键膜蛋白。
基于上述发现，研究团队构建了过表达SIRPα和MCAM的工程化EVs（SM-EVs），实验证实其可更高效地将瘦素增敏型miRNAs递送至下丘脑，并在肥胖小鼠中成功恢复瘦素信号通路活性，引发体重下降、摄食减少和能量消耗增加等有益代谢效应。这一策略为开发基于EVs的中枢靶向药物递送系统提供了新思路。
综上所述，本研究通过外泌体蛋白质组学等技术，首次揭示了脂肪细胞外囊泡作为脂肪组织与大脑间通讯的重要媒介，通过携带特定miRNAs调控中枢瘦素敏感性的关键作用，阐明了“脂肪组织-大脑”轴在能量稳态维持中的全新机制。本研究不仅明确了瘦素增敏型miRNA的治疗潜力，更建立了靶向中枢的高效囊泡递送系统，为突破肥胖治疗瓶颈提供了创新性解决方案。
本文的第一作者为南京大学王进博士，本文的通讯作者是南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授与南京大学李靓教授。
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来源：景杰生物
