摘要：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是世界范围内慢性肝病最常见的病因，可进展为代谢性脂肪性肝炎（MASH）甚至不加控制可能发展为肝硬化和肝细胞癌。近年来，其有效治疗靶点和新药研究不断取得进展。2025年11月7日-11日，美国肝病研究学会年会（AASLD 2025
导读
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是世界范围内慢性肝病最常见的病因，可进展为代谢性脂肪性肝炎（MASH）甚至不加控制可能发展为肝硬化和肝细胞癌。近年来，其有效治疗靶点和新药研究不断取得进展。2025年11月7日-11日，美国肝病研究学会年会（AASLD 2025）于美国华盛顿举行，本次大会公布了多项MAFLD和MASH药物研究进展，本文整理要点研究如下。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）/胰高血糖素（GCG）双受体激动剂DD01的Ⅱ期试验结果显示，MASLD/MASH患者的肝脏和代谢终点迅速改善
（5004）
研究背景与目的
MASH是在代谢综合征和肥胖背景下发展的重要公共卫生问题。DD01是一种肝脏靶向的GLP-1/GCG双受体激动剂，目前正研发用于治疗MASLD/MASH。本次报告其12周和24周的评估结果。
研究方法
DD01-DN-02研究是一项正在进行的48周随机、安慰剂对照、双盲2期研究。符合条件的参与者需通过磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）检测肝脏脂肪含量≥10%，且满足以下任一条件：具有两项代谢危险因素，或入组前6个月内肝活检显示NAS≥4分（且各组分至少1分）并伴F1-F3期纤维化。参与者按1:1比例随机分配接受每周皮下注射40 mg DD01或安慰剂，其中DD01组参与者在前2周接受20 mg剂量。主要终点为12周时MRI-PDFF检测的肝脂肪相对基线减少≥30%。
研究结果
共67例患者随机分配至DD01组或安慰剂组，其中78%经活检证实为MASH。研究达到主要终点：12周时，DD01组实现肝脂肪相对基线减少≥30%的比例（75.8%）显著高于安慰剂组（11.8%；P
结论
研究达到主要终点，结果显示12周时肝脂肪显著减少。此外，DD01可改善纤维化标志物、HbA1c和体重，且在24周时持续改善。
司美格鲁肽对活检确诊的MASH参与者肝组织学及无创检测的HbA1c独立获益：ESSENCE试验第1部分事后分析启示
（5035）
研究背景与目的
血糖失控可预测肝病严重程度，这凸显了代谢相关脂肪性肝炎（MASH）与糖尿病管理的复杂性。本研究针对ESSENCE试验（NCT04822181）进行事后分析，评估基线血糖水平对组织学及无创检测（NIT）的影响，以及司美格鲁肽 2.4 mg 与安慰剂治疗后，HbA1c变化对组织学的影响。
研究方法
为评估基线血糖的影响，参与者被分为三组：血糖正常（研究者评估[IA]为非2型糖尿病[T2D]且基线HbA1c ≤5.6%）组、糖尿病前期（IA T2D且基线HbA1c 5.7–6.4%）及T2D（IA T2D且基线HbA1c ≥6.5%）组。评估72周时达到应答的参与者比例，应答定义为脂肪性肝炎组织学缓解合并肝纤维化减轻、振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测量的肝脏硬度值（LSM）较基线降低≥25%，以及增强肝纤维化（ELF）评分较基线下降≥0.5分。将 FibroScan-AST（FAST）评分、丙氨酸转氨酶（ALT）及 III 型胶原蛋白 N 端前肽（PRO-C3）的变化作为连续性终点进行评估。采用中介分析评估HbA1c变化对脂肪性肝炎缓解且无肝纤维化加重及肝纤维化减轻且无脂肪性肝炎加重的影响，以治疗为暴露因素，基线至72周HbA1c的变化为中介变量。上述终点应答比例已在既往研究中报道。
研究结果
几乎所有基线血糖亚组中，司美格鲁肽组组织学和NIT指标的应答比例均优于安慰剂组（图A）。司美格鲁肽在所有血糖亚组中对FAST评分、PRO-C3及ALT均显示出积极效应（图B）。司美格鲁肽治疗在脂肪性肝炎缓解且无肝纤维化加重和肝纤维化减轻且无脂肪性肝炎加重方面的总效应（比值比[95% CI]）分别为4.0 [2.8–5.6] 和 2.1 [1.5–3.1]（图C）。与HbA1c变化无关的效应分别为3.2（2.1~4.7）和2.1（1.4~3.2），与HbA1c变化相关的效应分别为1.3（1.0~1.5）和1.0（0.8~1.3）。
研究结论
司美格鲁肽治疗期间的组织学改善独立于HbA1c的变化。无论基线血糖状态如何，司美格鲁肽在组织学及NIT应答上均优于安慰剂。
Denifanstat可使F3期MASH患者的纤维化显著改善≥2期，并改善qFibrosis 4期患者的肝纤维化与生物标志物：2b期FASCINATE-2研究的二次分析
研究背景与目的
MASH相关肝硬化亟需新的治疗方法，尤其是针对肝纤维化的药物，因肝纤维化是临床不良结局的主要预测因素。Denifanstat（TVB-2640）是一种口服脂肪酸合酶（FASN）抑制剂，在IIb期FASCINATE-2研究中已证实可显著改善纤维化和MASH缓解，并阻止疾病进展至肝硬化。基于人工智能（AI）的数字病理学是传统组织病理学的补充先进工具，用于识别MASH进展期纤维化患者亚群，定义为qFibrosis 4期（qF4），并探讨了denifanstat在这部分患者中的肝脏组织学改善情况。
研究方法
168例经活检证实的MASH且纤维化分期为F2/F3的患者按2：1比例随机分配至每日一次口服denifanstat（DENI）50 mg组或安慰剂（PBO）组，治疗52周。治疗前后的肝活检切片由中心病理医师采用MASH临床研究网络（CRN）标准进行阅片。另取一张未染色切片采用二次谐波成像（SHG）AI数字病理技术（HistoIndex）评估，以识别基线qF4患者（DENI组n=13，PBO组n=3）。所有qF4相关分析均为事后分析。
研究结果
在F3患者中，依据CRN评分，纤维化改善≥2期且无MASH加重的应答率：DENI组为34%（16/47），PBO组为4%（1/23）（P=0.0065）。在qF4患者中，依据CRN标准，纤维化改善≥1期且无MASH加重的应答率：DENI组为39%（5/13），其中4/5的患者改善≥2期，而PBO组≥1期改善者为0%（0/4）。通过SHG数字病理学评估，纤维化改善≥1期的应答率，DENI 组为 85%（11/13），PBO 组为 33%（1/3）。Denifanstat在qF4患者中可降低多项生物标志物（第52周相对于基线的平均变化）：
瞬时弹性成像（FibroScan）：DENI组-29% vs PBO组+26%
受控衰减参数（CAP）：DENI组-21% vs PBO组+4%
FAST评分：DENI组-45% vs PBO组+9%
MRI-PDFF：DENI组-34% vs PBO组+14%
ALT：DENI组-43% vs PBO组+5%
AST：DENI组-37% vs PBO组-1%
增强肝纤维化评分（ELF）：DENI组-0.3 vs PBO组+0.0
细胞角蛋白18片段（M30）：DENI组-26% vs PBO组+84%
细胞角蛋白18片段（M65）：DENI组-35% vs PBO组+40%
结论
Denifanstat通过传统组织病理学和AI数字病理学评估均显示出显著抗纤维化作用。数字病理学识别出基线进展期纤维化（qF4）的MASH患者亚群，denifanstat可改善该亚群患者的纤维化程度，并降低多项反映脂肪变性、炎症及纤维化的非侵入性生物标志物。这些结果支持进一步开展 Denifanstat 在进展期纤维化 MASH 患者（包括代偿期肝硬化）中的临床评估。
参考文献：
1. Mazen Noureddin,Rashmee Patil,Dimple Desai,et al.TOP-LINE PHASE 2 RESULTS OF DD01, A DUAL GLP-1/ GLUCAGON AGONIST, LEAD TO RAPID IMPROVEMENTS IN LIVER AND METABOLIC ENDPOINTS IN PATIENTS WITH MASLD/MASH.AASLD 2025,LBA-5004.
2. Arun Sanyal,Elisabetta Bugianesi,Arias-Loste,et al.HbA1 c-INDEPENDENT BENEFITS OF SEMAGLUTIDE ON LIVER HISTOLOGY AND NONINVASIVE TESTS IN PARTICIPANTS WITH BIOPSY-DEFINED MASH: INSIGHTS FROM POST-HOC ANALYSIS OF THE ESSENCE TRIAL PART 1.AASLD 2025,LBA-5035.
3. Bugianesi E, et al Presentation at EASD; Sep 15–19, 2025, Vienna, Austria.
4. Rohit Loomba,Wen-Wei Tsai,Shipra Vinod Gupta,et al.DENIFANSTAT ELICITED A SIGNIFICANT &GE2-STAGE IMPROVEMENT IN FIBROSIS IN F3 MASH PATIENTS, AND IMPROVED LIVER FIBROSIS AND BIOMARKERS IN QFIBROSIS STAGE 4 MASH PATIENTS: SECONDARY ANALYSIS OF PHASE 2B FASCINATE-2 STUDY.AASLD 2025,Abstract-4011.
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来源：医脉通消化科一点号
