摘要：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是世界范围内慢性肝病最常见的病因，可进展为代谢性脂肪性肝炎（MASH）甚至不加控制可能发展为肝硬化和肝细胞癌。近年来，其有效治疗靶点和新药研究不断取得进展。2025年11月7日-11日，美国肝病研究学会年会（AASLD 2025
导读
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是世界范围内慢性肝病最常见的病因，可进展为代谢性脂肪性肝炎（MASH）甚至不加控制可能发展为肝硬化和肝细胞癌。近年来，其有效治疗靶点和新药研究不断取得进展。2025年11月7日-11日，美国肝病研究学会年会（AASLD 2025）于美国华盛顿举行，本次大会公布了多项MAFLD和MASH药物研究进展，本文整理要点研究如下。
在多中心随机Ⅱ期试验中，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1）/胰高血糖素（GCG）双受体激动剂玛仕度肽缓解超60%合并肥胖MASLD患者的脂肪变性
（5002）
研究背景与目的
玛仕度肽（MAZ；LY3305677）是一种每周一次给药的GLP-1/GCG双受体激动剂。在为期48周的2期肥胖研究（NCT06124807）中，预设的MASLD分析纳入通过磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量基线肝脏脂肪含量（LFC）≥5%的参与者。本研究报告了LFC、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及胰岛素敏感性标志物的变化。
研究方法
纳入BMI≥30 kg/m²或 BMI≥27 kg/m² 且伴体重相关合并症（非2型糖尿病）的成年参与者，随机分配至接受48周每周一次皮下注射MAZ组（通过剂量递增至最终剂量 6 mg、10 mg 或 16 mg）或安慰剂组（PBO），并接受研究人员提供的饮食和体力活动指导。研究终点包括第32周和48周时LFC的相对基线变化与变化百分比（�B），LFC相对减少≥30%、≥50%和≥70%的参与者比例，以及LFC正常（
研究结果
在179例参与者中，121例基线LFC≥5%的参与者被纳入本MASLD分析，并分配至PBO组（n=36）或MAZ 3/6 mg组（n=22）、10 mg组（n=32）或16 mg组（n=31）。各组间基线特征均衡，平均年龄47.7岁，BMI 38.8 kg/m²，LFC 13.4%，ALT 28.3 U/L，AST 22.9 U/L。
在主要终点第32周时，所有MAZ组LFC较PBO均显著降低（均p
LFC减少≥30%的参与者比例分别为：3 mg组74.0%（SE=10.3%），10 mg组84.9%（6.4%），16 mg组83.4%（7.4%），PBO组24.9%（8.7%）；LFC恢复正常（
与PBO组相比，MAZ≥10 mg组显著降低32周时ALT（范围：-18.3%至-18.7%）和AST（-16.8%至-19.7%）、空腹胰岛素（范围：-46.5%至-53.1%）、HOMA2-IR（-46.6%至-47.6%）、甘油三酯（-30.9%至-36.2%），并增加作为胰高血糖素作用标志物的β-羟丁酸（97.9%至132.6%）。第48周时观察到相似趋势。
结论
在基线LFC≥5%的肥胖参与者中，MAZ最高两个剂量组分别在第32周和48周时缓解了> 60%和>70%参与者的脂肪变性。LFC减少与体重减轻、胰岛素敏感性和脂质代谢改善相关。
口服在研疗法HU6可降低MASH成人患者肝脂肪含量并改善脂肪标志物：Ⅱ期随机安慰剂对照试验（M-ACCEL）的顶线结果
（5005）
研究背景与目的
HU6是一种新型口服可控代谢加速器（CMA），正在开发用于治疗肥胖及包括MASH的相关心血管代谢疾病。这项2期研究（M-ACCEL）评估了HU6在减少MASH成人患者肝脏脂肪和改善代谢参数的疗效。
研究方法
共纳入 273 例患者，按2:1:2:2 的比例随机分配至安慰剂组或 HU6 150mg/d、300mg/d、450mg/d组治疗26 周。纳入VCTE评分为7.0–15.0 kPa（针对纤维化分期F2/F3患者）且PDFF≥8%的MASH患者。主要终点为 MRI-PDFF 评估的肝脂肪含量较基线的变化百分比；次要终点包括肝脂肪含量减少≥30% 的患者比例、体重变化、体成分变化及代谢健康探索性标志物。主要分析采用预设的改良意向治疗人群，缺失数据通过安慰剂洗脱多重插补法进行填补。
研究结果
治疗26周时，达到主要终点：HU6所有剂量组均减少患者肝脂肪（150、300、450 mg HU6组最小二乘均值差异分别为–29.4%、–31.2%和–27.0%，而安慰剂组为–6.7%；各剂量组与安慰剂组相比差异均具统计学意义P
结论
HU6治疗为MASH成人患者带来了具有临床意义的肝脏脂肪和内脏脂肪减少，安全性良好，结果支持HU6针对MASH的进一步开发。
基于定量数字病理学分析，Efruxifermin减少MASH所致代偿期肝硬化患者的纤维化和间隔面积：96周安慰剂对照2B期SYMMETRY试验结果
(5024)
研究背景与目的
在针对MASH伴代偿期肝硬化（F4c）患者的96周SYMMETRY试验（NCT05039450）中，Efruxifermin通过传统病理学（NASH CRN）评估显示可改善其肝纤维化。本项事后分析采用基于人工智能（AI）数字病理评估efruxifermin对整体纤维化负荷及纤维间隔面积（肝硬化病理核心特征）的影响。
研究方法
SYMMETRY是一项2b期、随机、安慰剂对照、双盲试验，共纳入181例经肝活检证实的MASH代偿期肝硬化的患者。在基线、第36周和第96周获得了130例参与者的未染色肝活检样本（安慰剂组n=44，efruxifermin 28 mg组n=40，efruxifermin 50 mg组n=46）。采用二次谐波/双光子激发荧光显微镜成像，并通过以下方法分析：1）qFibrosis评估连续性和分类的纤维化变化；2）qSepta评估纤维间隔形态学变化，特别是纤维间隔面积。
研究结果
与安慰剂组相比，efruxifermin 50 mg组中通过qFibrosis评估实现≥1期纤维化改善的参与者显著更高（efruxifermin 50 mg组46% vs 安慰剂组25%，p
此外，第96周时efruxifermin组间隔面积减少的参与者比例高于安慰剂组，而安慰剂组间隔面积增加的参与者比例高于efruxifermin组。在实现≥1期纤维化改善的患者中（NASH CRN应答者），各治疗组的纤维间隔面积减少幅度相似（中位变化-34%至-42%）。值得注意的是，接受efruxifermin治疗的NASH CRN无应答者的间隔面积亦有所减少（-24%至-25%），而安慰剂组并无减少（14%）。
结论
在F4c参与者中，基于AI的数字病理学评估显示96周时efruxifermin可改善组织学纤维化。efruxifermin可减小与疾病严重程度相关的间隔面积，且与分类组织学纤维化应答无关。对间隔区的数字化分析或能检测到更细微的纤维化变化，其结果表明，efruxifermin对MASH代偿期肝硬化患者具有广泛抗纤维化作用，有望带来具有临床意义的肝脏结局改善。
参考文献
1. Rohit Loomba,Liana Billings,Stanley Hsia,et al.DUAL GLP-1 AND GLUCAGON RECEPTOR AGONIST, MAZDUTIDE, RESOLVED STEATOSIS IN > 60% OF PARTICIPANTS WITH MASLD AND OBESITY IN A MULTICENTER, RANDOMIZED PHASE 2 TRIAL.AASLD 2025.LBA-5002
2. Mazen Noureddin,Shaharyar Khan,Rob Schott,et al.HU6 ORAL INVESTIGATIONAL THERAPY REDUCES LIVER FAT AND IMPROVES ADIPOSITY MARKERS IN ADULTS WITH MASH: TOPLINE RESULTS FROM A PHASE 2 RANDOMIZED PLACEBOCONTROLLED TRIAL (M-ACCEL).AASLD 2025.LBA-5005
3. Mary Rinella,Yukti Choudhury,Galvin Gan,et al.EFRUXIFERMIN REDUCED FIBROSIS AND SEPTA AREA BY QUANTITATIVE DIGITAL PATHOLOGY IN PARTICIPANTS WITH COMPENSATED CIRRHOSIS DUE TO MASH: RESULTS FROM THE 96-WEEK, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE 2B SYMMETRY TRIAL.AASLD 2025.LBA-5024
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来源：医脉通消化科一点号
