摘要：肝细胞癌（HCC）作为我国常见恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率分别居恶性肿瘤第4位和第2位[1]，对我国人民生命健康构成严重威胁。肝癌早期缺乏典型症状，多数患者确诊时已处于中晚期。其中，相当一部分患者在初次诊断时已存在远处转移，导致治疗选择十分有限。近年来，免疫
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O+Y方案引领免疫新纪元，拓展晚期HCC治疗边界！
肝细胞癌（HCC）作为我国常见恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率分别居恶性肿瘤第4位和第2位[1]，对我国人民生命健康构成严重威胁。肝癌早期缺乏典型症状，多数患者确诊时已处于中晚期。其中，相当一部分患者在初次诊断时已存在远处转移，导致治疗选择十分有限。近年来，免疫联合治疗模式已成为晚期肝癌综合治疗的核心策略。今年3月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）方案用于不可切除或晚期HCC成人患者的一线治疗，标志着国内首个双免联合方案正式落地，为肝癌患者带来了新的治疗机遇。本期将为大家介绍由福建医科大学附属协和医院陈江枝教授带来的O+Y方案在晚期HCC一线治疗中的经典案例，深入探索双免联合策略在晚期HCC治疗领域的创新实践与临床价值，为HCC患者的个体化免疫治疗提供可借鉴的思路与科学依据。
病例介绍
■ 基本情况
基本信息：男性，53岁。
主诉：体检发现肝占位1周。
既往史：发现乙肝阳性30余年，口服“恩替卡韦”抗病毒治疗3年。
家族史：奶奶因“肝硬化”去世。
查体：无特殊。
■ 实验室检查
肿瘤标志物（2025年6月22日）：AFP 1485 ng/ml，PIVKA 113 mAU/L。
HBV-DNA（2025年6月22日）：5.32×10^2 IU/ml。
■ 影像学检查
上腹部CT平扫+增强（2025年6月11日）：1、肝右叶下段稍低密度肿块，考虑肝癌；2、腹膜后多枚肿大淋巴结；3、双肺多发实性结节，考虑转移瘤；4、肝硬化。
PET-CT（2025年6月13日）：1、肝Ⅵ段占位，糖代谢异常活跃，考虑恶性肿瘤性病变，HCC可能性大；2、双肺多发实性结节，大部分糖代谢活跃，考虑转移瘤；3、左侧颈根部、降主动脉旁、腹膜后多发肿大淋巴结，糖代谢活跃，考虑转移。
上腹部MRI平扫+增强（2025年6月19日）：1、肝S6段占位，大小6.3*4.3cm，考虑恶性肿瘤（MT）；2、肝内多发小结节，转移瘤待排除；3、腹膜后淋巴结肿大，大者4.1*2.6cm，考虑转移；4、肝硬化。
图1 上腹部MRI平扫+增强（2025年6月19日）
肺部CT（2025年6月19日）：双肺多发结节，大者2.0*1.5cm，考虑转移瘤。
图2 肺部CT（2025年6月19日）
■ 临床诊断
1. 原发性肝癌，伴肺、淋巴结多发转移（CNLC Ⅲb期）；2. 乙型肝炎肝硬化；3. 肝功能：Child-Pugh A级。
■ 治疗方案
予以纳武利尤单抗（O）1mg/kg+伊匹木单抗（Y）3mg/kg，Q3W，共4个周期；序贯纳武利尤单抗480 mg，Q4W。
■ 4周期后疗效评估
肿瘤标志物（2025年8月25日）：AFP由1485 ng/ml降至21 ng/ml，PIVKA由113 mAU/L降至24 mAU/L。
图3 肿瘤标志物变化示意图
影像学检查（2025年8月25日）：肝S6段占位，最大径3.2cm；腹膜后淋巴结，最大径2.0cm；肺结节1，最大径1.3cm；肺结节2，最大径1.2cm。
图4 上腹部MRI平扫+增强（2025年8月25日）
图5 肺部CT（2025年8月25日）
■ 不良反应
治疗期间患者出现轻中度不良反应，包括乏力、食欲减退表现，皮疹、免疫性肺炎，经对症及激素治疗后得到良好控制。
病例总结
本例患者既往有慢性乙型病毒性肝炎病史，且有肝硬化家族史，初诊为晚期肝癌（CNLC Ⅲb期），伴双肺、淋巴结多发转移，肝功能Child-Pugh A级。采用一线纳武利尤单抗（O）+伊匹木单抗（Y）双免方案治疗4周期后复查：患者肿瘤标志物显著下降，AFP由1485 ng/ml降至21 ng/ml，PIVKA由113 mAU/L降至24 mAU/L；影像学结果显示肝S6段占位、腹膜后淋巴结及肺结节均较前缩小；mRECIST标准评估为PR。
专家点评
陈燕凌教授：
肝脏作为人体内最大的实质性器官，具有丰富的血管网络和大量的血流灌注。这一解剖学特点使得肝癌细胞极易通过门静脉系统发生转移。除此之外，肝癌还可发生淋巴转移、种植转移、胆管转移以及邻近器官直接侵犯[2]。通过上述转移途径，肝癌的转移又可分为肝内转移和肝外转移。其中，14.0%~36.7%的肝癌患者在初诊时已出现肝外转移[3]，即使是已经顺利完成手术的早期肝癌患者，手术后仍可能发生肝外转移。肺是最常见的肝外转移部位，约占所有肝外转移的38.4%~48.4%[4]，其次是骨转移、淋巴结转移和腹腔转移等。转移性肝癌不仅治疗难度大，且患者生存期有限，整体预后不容乐观。本例患者既往有HBV感染史，影像学提示双肺、淋巴结多发转移，肿瘤分期为CNLC Ⅲb期。对于晚期且不可手术切除的肝癌患者，系统性抗肿瘤治疗是首选策略，免疫联合治疗已成为当前临床实践中的主流治疗手段。CheckMate 9DW研究[5, 6]作为全球目前唯一以仑伐替尼为主要对照获得阳性结果的肝癌III期临床研究，评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案）在晚期HCC患者中的疗效和安全性。结果证明O+Y联合方案可实现快速、强效缩瘤：中位缓解时间（mTTR）仅2.2个月，客观缓解率（ORR）达36%，在靶病灶可评估的患者中，有37%的患者靶病灶缩小一半以上，显著降低肿瘤负荷，创造了更多后续治疗的机会。基于此，《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2024）》将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）方案纳为肝功能Child-Pugh A级或较好的B级晚期HCC的一线诊疗选择（Ⅰ级推荐，ⅠA类证据）[7]。本例患者经O+Y方案治疗4个周期后复查，患者肿瘤标志物AFP、PIVKA显著下降，影像学结果显示肝S6段占位、腹膜后淋巴结及肺结节均较前明显缩小，疗效评估为PR。这一结果充分体现了O+Y双免联合疗法的快速起效优势和强效缩瘤能力，可在短期内有效降低肿瘤负荷、延缓疾病进展，为患者后续进一步的综合治疗创造了更有利的条件。在治疗期间，患者耐受性佳，不良反应可控，体现该治疗方案整体安全性良好。值得一提的是，O+Y方案已于国内正式获得批准，用于不可切除或晚期HCC患者一线治疗，标志着我国肝癌治疗领域中免疫联合治疗策略再度取得关键性突破。
截至目前，该患者仍在接受O+Y方案治疗，并积极接受定期随访。CheckMate 9DW研究结果进一步显示，O+Y方案的中位总生存期（OS）接近两年，3年OS率约40%，中位缓解持续时间（DOR）达30.4个月，是对照组的近3倍。这些数据表明，O+Y方案不仅能够显著延长患者的生存期，还能通过持久缓解转化为长期生存获益，展现出强大的“长拖尾效应”。期待该患者能继续从O+Y双免方案获益，实现更长期的疾病控制与生存改善。展望未来，随着O+Y方案在临床实践中的不断应用与经验积累，以多学科协作（MDT）为基础的全程化管理，是充分发挥O+Y方案潜力的关键。通过进一步优化治疗策略和精细化的不良反应管理，有望持续提升晚期肝癌患者的整体生存获益和生活质量，推动我国晚期肝癌治疗水平迈向新的高度。
病例点评专家
陈燕凌教授
二级教授、博士生导师
国务院特殊津贴专家
福建省肝胆外科研究所所长
福建医科大学附属协和医院肝胆外科主任
福建医科大学肿瘤研究中心主任
中华医学会外科学分会委员
福建省医学会外科学会主任委员
福建省抗癌协会副会长
福建省欧美同学会留日分会会长
中国抗癌协会加速肿瘤外科康复专业委员会常委
福建海医会肝胆胰外科专委会主任委员
北京健康促进会肝胆胰肿瘤专委会副主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会委员
病例提供专家
陈江枝 教授
福建省医学会外科学分会肝胆外科学组秘书福建省医学会外科学分会手术学组委员兼秘书
福建省医师协会普通外科分会肝胆疾病专业委员会委员
福建省抗癌协会肝胆胰肿瘤专业委员会委员
福建省海峡医药卫生交流协会胆道疾病专业委员会副主任委员
福建省预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会委员
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复专委会委员
《机器人外科学杂志》青年编委
参考文献：
[1] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. J Natl Cancer Cent, 2024, 4(1):47-53. doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006.
[2] 伍慧丽, 郑素军, 段钟平. 从解剖学角度探讨原发性肝癌的转移途径[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 2009-2015. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.035.
[3] Shao G, Zhi Y, Fan Z, Qiu W, Lv G. Development and validation of a diagnostic and prognostic model for lung metastasis of hepatocellular carcinoma: a study based on the SEER database. Front Med (Lausanne). 2023;10:1171023. Published 2023 Jul 19. doi:10.3389/fmed.2023.1171023.
[4] 李梅,夏莉,刘华宝,陈新瑜.陈新瑜教授治疗原发性肝癌肺转移经验[J].光明中医,2021,36(14):2315-2320.
[5] Peter Robert Galle, Thomas Decaens, Masatoshi Kudo, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. JCO 42, LBA4008-LBA4008(2024).
[6] Shukui Qin, Yuxian Bai, Guohong Han, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in Chinese patients with unresectable/advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate 9DW expanded analyses. 2025 ESMO GI, abstract 157P.
[7] 《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2024）》.
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来源：医学界肿瘤频道一点号
