摘要：2025年国家医保目录谈判和商保创新药目录价格协商把CAR-T又推到了台前：这一类细胞治疗的疗效很亮眼的同时，价格也同样“刺眼”。但是，这次不是像过去四年那样止步于医保的“30万红线”，而是借着医保“保基本”＋商保目录承接高价药的“双目录”新设计，看到了一条更

2025年国家医保目录谈判和商保创新药目录价格协商把CAR-T又推到了台前：这一类细胞治疗的疗效很亮眼的同时，价格也同样“刺眼”。但是，这次不是像过去四年那样止步于医保的“30万红线”，而是借着医保“保基本”＋商保目录承接高价药的“双目录”新设计，看到了一条更现实的进入路径。像复星凯瑞的阿基仑赛、药明巨诺的瑞基奥仑赛、合源生物的纳基奥仑赛、驯鹿生物的伊基奥仑赛、恺兴生命科技的泽沃基奥仑赛都过了商保创新药目录的形式审查，这说明国家层面其实也在想办法把“确实有临床价值、但真是太贵”的CAR-T放进可支付的体系里。也正因为CAR-T一针动辄百万、又正在谈怎么进医保/商保，所以我才想借这个机会，把CAR-T到底是啥、主要在治哪些病、它为什么这么厉害但又难进医保、以及它现在卡在哪些技术难题上，基于Nature上CAR-T cell therapy for cancer: current challenges and future directions这篇文章跟大家捋一遍。

图1 CAR结构示意。第一代CAR由一个配体或单链可变区（scFv）构成的胞外结构域，以及一个CD3ζ样的TCR胞内信号域组成。第二代CAR在scFv胞外结构域的基础上加入了一个共刺激域，如4-1BB或CD28。第三代CAR则含有两个共刺激域（通常为4-1BB和CD28）。第四代CAR（也称TRUCKs）还带有一个能够编码特定细胞因子或信号阻断/诱导分子的结构域。第五代CAR则同时包含三种协同的共刺激信号。

CAR-T 全称是“嵌合抗原受体 T 细胞治疗”。它的基本思路其实不复杂：先把病人（有时候也可以是供者）的T细胞从血里分离出来，送到实验室里“改造”一遍，让这些T细胞表面长出一个专门认肿瘤的“天线”（即scFv extracellular domain）（这根天线就是CAR——嵌合抗原受体）。改造好之后，再把这批“升级版”T细胞回输给病人，让它们去全身找带有目标抗原的肿瘤细胞，然后一一干掉。这样做的好处是，它不像传统T细胞那样还得看MHC呈递，CAR-T可以直接凭“天线”认目标，速度快、杀伤强，很多是一次回输就能看到反应。

到现在为止，CAR-T 真正做得最漂亮的是几类B细胞来源的血液肿瘤，比如：

复发/难治的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）

弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、部分滤泡淋巴瘤

还有一类是多发性骨髓瘤，用的靶点是BCMA

这些病为什么好治？核心是它们都有一个“很像靶子的靶点”——最典型的是CD19：肿瘤细胞上几乎都有，正常人丢了B细胞还能靠支持治疗撑过去，所以打得比较放心。也正因为这点，才有了现在已经获批、能临床用的那几款CAR-T。

但是，一到急性髓系白血病（AML）和各种实体瘤，难度立刻上来了。能当靶点的分子跟正常细胞老是重合，或者肿瘤长在一个很压抑的环境里，CAR-T进不去、活不久，效果就不如在B细胞肿瘤里那么惊艳。文章后面重点就是在说，AML这条线大家都想做，但现在还在攻坚期。

图2：急性髓系白血病（AML）中CAR-T细胞制备面临的挑战：包括制备流程本身、骨髓微环境（骨髓“生态位”）的影响，以及肿瘤异质性的作用（a）。目前正在临床试验中验证的策略主要是针对CD123、CD33、CLL-1和CD7等抗原的CAR-T治疗方案。

可以把一个CAR想成“三节套装”：

外面一节是识别头（scFv＋铰链）：它负责牢牢黏住肿瘤细胞表面的那个抗原，比如CD19、CD123之类。

中间一节是跨膜区：负责把这玩意儿插在T细胞膜上。

里面一节是信号区：这是关键，只要外面一黏住目标，里面就发出“开火”信号，让T细胞活化、增殖、释放穿孔素、颗粒酶，把对方杀掉。

一代一代的CAR其实就是在给“里面那节”加料：最早只有CD3ζ，后来加上CD28或者4-1BB，就变成现在主流的“第二代CAR-T”，杀得更久、更有劲；再往后还有能分泌细胞因子的“第四代/TRUCKs”，甚至能把别的信号通路绑进去的“第五代”，目的都是同一件事——让它在人体里别那么快累、别被肿瘤环境压下去。现在临床上真正在用的那几款，基本都是第二代这条线的。

4.1 没有像CD19那么“完美”的靶点（尤其是AML）

在AML上，经常看到的靶点是CD123、CD33、CLL-1这些，看起来都能打白血病细胞，但问题是一打就很容易把正常造血祖细胞也一起打了。结果就是病人肿瘤是清了，可骨髓也被“顺手清仓”，会陷入严重、持久的骨髓抑制，需要靠移植救回来。也就是说，真正的难点不是“打不着”，而是“打得太着了”也就是“on-target/off-tumor”毒性。

4.2 肿瘤微环境很不友好（尤其是实体瘤和骨髓里的AML）

很多实体瘤是缺氧、纤维化、抑制性细胞一大堆，像Treg、MDSC，还有一堆PD-1、TIM-3、LAG-3这种刹车信号，CAR-T进去以后就像进了泥潭，杀几下就累了。AML在骨髓里也有类似的问题：代谢产物多、抑制因子多，会让CAR-T更容易疲劳。文章才会说，要么做成能自己分泌细胞因子的CAR-T，要么和检查点抑制剂、表观遗传药联合，把这个环境“拨开一点”，它才能发挥。

4.3 抗原本身不稳定、表达不一致

血液肿瘤里也会有“抗原逃逸”，更别说实体瘤和AML这种本身就异质的病。一个靶点打下去，肿瘤可能换一批不表达这个靶点的克隆出来。所以现在很多人在做“双靶CAR”“串联CAR”“两个都在才杀的逻辑门CAR”，就是想既挡住肿瘤的变脸，又别把正常细胞一锅端。

4.4 安全性和可控性要更高

因为髓系抗原跟正常造血重叠太多，大家开始做可开关的CAR-T，比如识别头做成一个短效分子，停药就关机；或者在CAR里加一个“自毁/脱靶开关”，一旦出现严重毒性就能把这批细胞关掉。这样才能在AML这种高风险场景里大胆用。

4.5 制造和时机的问题

AML进展快，病人等不起几周来做个性化CAR-T，所以通用的、供者来源的、现成的CAR-T会更有吸引力。但一旦用上了这种“现成货”，又要面对排异、持久性差等新问题，等于又多了一个要优化的维度。

CAR-T在B细胞肿瘤上已经证明了自己，但要想把这个成功复制到AML和实体瘤，就得同时解决“靶点不纯”“环境太压”“治疗要可控”这三道坎。现在的策略，就是一边在CAR结构上加逻辑、加开关，一边在外面配合用药、甚至和移植衔接，把安全窗户撑大一点。这样它才有机会像CD19那样，变成这些难治性肿瘤的常规武器。

参考文献：Zugasti, I., Espinosa-Aroca, L., Fidyt, K. et al. CAR-T cell therapy for cancer: current challenges and future directions. Sig Transduct Target Ther 10, 210 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02269-w

来源：九龙健康知识